Regression der myokardialen Steatose durch Nebivolol

Hintergrund:

Epidemiologische Daten haben zahlreiche Beweise geliefert, die zeigen, dass Fettleibigkeit ein Hauptrisikofaktor für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist, obwohl die genauen Mechanismen noch unvollständig verstanden sind. Traditionell wird angenommen, dass Fettleibigkeit das kardiovaskuläre Risiko indirekt durch ihre Zwischeneffekte erhöht; Fettleibigkeit erhöht das Risiko von Bluthochdruck, Dyslipidämie und Diabetes mellitus, wodurch das Gesamtrisiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöht wird. Im Gegensatz zu dieser traditionellen Ansicht hat eine wachsende Zahl von Forschungsarbeiten aus unserer Gruppe und anderen die neue Hypothese aufgestellt, dass die ektopische myokardiale Fettablagerung das Herz direkt schädigt. Lipidablagerung und Überladung im Myokard, als "Herzsteatose" bezeichnet, ist direkt toxisch für Herzmuskelzellen.

Ablagerung von Lipidtröpfchen in Nicht-Adipozyten (Steatose): Normalerweise werden die meisten Triglyceride im Körper im Fettgewebe gespeichert, mit geringer bis keiner Lipidakkumulation in Nicht-Adipozyten (z. Parenchymzellen von Leber, Bauchspeicheldrüse und Muskel) aufgrund eines Gleichgewichts zwischen Fettsäureaufnahme und -oxidation. Wenn dieser Mechanismus gestört ist, sammelt sich Fett in Nicht-Adipozyten an. Diese anormale Lipidretention in Nicht-Fettgeweben wie Herz, Leber, Bauchspeicheldrüse und Skelettmuskel ist als "Steatose" bekannt und spiegelt eine Beeinträchtigung der normalen Synthese und Ausscheidung von Triglyceriden wider. Dies wurde erstmals in Pankreas-β-Zellen von fettleibigen Zucker-Ratten, einem genetischen Modell für Fettleibigkeit, nachgewiesen.

Es wird angenommen, dass die intrazelluläre Akkumulation langkettiger freier Fettsäuren (FFA) eine nachteilige Signalkaskade in Gang setzt, in der die Umwandlung in Ceramid die induzierbare Stickoxidsynthase (iNOS) stimuliert und schließlich zur Apoptose führt. Die fortschreitende Apoptose von lipidbeladenen pankreatischen β-Zellen im Laufe der Zeit führt schließlich zu einem Insulinmangel. Eine Kombination aus β-Zellversagen und Insulinresistenz hat in diesem Tiermodell zu Diabetes geführt. Noch wichtiger ist, dass gezeigt wurde, dass die Pankreassteatose bei prädiabetischen Zucker-Ratten und die begleitenden metabolischen Anomalien durch den PPAR-γ-Antagonisten Troglitazone wirksam rückgängig gemacht werden.

Der nächste logische Schritt war die Frage, ob ähnliche Mechanismen zur Ablagerung von Lipidtröpfchen in Kardiomyozyten führen. Tatsächlich lagern prädiabetische fettleibige Zucker-Ratten Fett in Kardiomyozyten ein; wohingegen schlanke Ratten kein Fett in Kardiomyozyten ablagern. Darüber hinaus haben die fettleibigen Zucker-Ratten eine fortschreitende linksventrikuläre systolische Dysfunktion, vermutlich aufgrund einer übermäßigen Lipidablagerung und Toxizität, da eine Dysfunktion vor dem Einsetzen von offenem Diabetes auftritt. In Studien am Menschen ermöglicht die MR-Spektroskopie die nicht-invasive Bewertung der Anzahl und Größe von Lipidtröpfchen in Kardiomyozyten. Ähnlich wie bei den Nagetierstudien hat unsere Gruppe eine starke lineare Beziehung zwischen der Triglyceridablagerung im Myokard und der LV-Konzentrizität und -Funktion gezeigt.

Nebivolol und seine Rolle bei der Regression von myokardialer Steatose: Nebivolol (Bystolic® von Forest/Mylan) hat durch seine verschiedenen Wirkungsweisen die hervorragende Fähigkeit, kardiale Steatose auf vielen verschiedenen Ebenen zu regressieren. Wir schlagen einen neuartigen Mechanismus der Nebivolol-Wirkung vor, der zu einer Verringerung der myokardialen Steatose führt.

Spezifische Ziele: Diese Untersuchung wird untersuchen, ob: 1) kardiale Steatose eine entscheidende Rolle in der frühen Pathogenese des mit Fettleibigkeit in Verbindung stehenden unerwünschten kardialen Umbaus beim Menschen spielt, 2) Nebivolol den kardialen Umbau durch seine einzigartige metabolische Fähigkeit verbessert, kardiale Steatose über seine hinaus zu reduzieren Wirkung auf den hämodynamischen Herzumbau aufgrund der Blutdrucksenkung.

Studiendesign und Hypothesen: Vor und nach sechsmonatiger Nebivolol-Behandlung mit niedriger Dosis (10 mg täglich), lokalisierter Protonen-MR-Spektroskopie (zur Messung des Triglyceridgehalts in Myozyten sowie Leber, Bauchspeicheldrüse und Skelettmuskel) und Herz-MRT (für strukturelle und Funktionsmessungen der linken Herzkammer) durchgeführt. Zusätzlich werden wir die subkutanen Bauchfettwerte über den Zeitraum von sechs Monaten untersuchen (MRT und Bioimpedanz).