A szívizom steatosisának regressziója a nebivolollal

Háttér:

Epidemiológiai adatok bőséges bizonyítékot szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy az elhízás a szív- és érrendszeri megbetegedések és mortalitás egyik fő kockázati tényezője, bár a pontos mechanizmusok még mindig nem teljesen ismertek. Hagyományosan úgy gondolják, hogy az elhízás közvetett hatásai révén közvetve növeli a szív- és érrendszeri kockázatot; Az elhízás növeli a magas vérnyomás, a dyslipidaemia és a diabetes mellitus kockázatát, ezáltal növeli a szív- és érrendszeri betegségek általános kockázatát. Ezzel a hagyományos felfogással ellentétben a mi csoportunk és mások által végzett kutatások egyre nagyobb része terjesztette elő azt az új hipotézist, hogy az ektopiás szívizom zsírlerakódása közvetlenül károsítja a szívet. A szívizomban a lipidlerakódás és túlterhelés, amelyet "szív steatosisnak" neveznek, közvetlenül mérgező a szívizomsejtekre.

Lipidcseppek lerakódása nem zsírsejtekben (steatosis): Normális esetben a szervezetben a trigliceridek nagy része zsírszövetben raktározódik, és a nem zsírsejtekben alig vagy egyáltalán nem halmozódik fel lipid (pl. a máj, a hasnyálmirigy és az izom parenchymás sejtjei) a zsírsavfelvétel és az oxidáció közötti egyensúly miatt. Ha ez a mechanizmus hibás, a zsír felhalmozódik a nem zsírsejtekben. A lipidek kóros visszatartása a nem zsírszövetekben, például szívben, májban, hasnyálmirigyben és vázizomzatban "steatosis" néven ismert, és a normál szintézis és a triglicerid elimináció károsodását tükrözi. Ezt először elhízott Zucker patkányok hasnyálmirigy β-sejtjeiben mutatták ki, amely az elhízás genetikai modellje.

A feltételezések szerint a hosszú láncú szabad zsírsavak (FFA) intracelluláris felhalmozódása egy kedvezőtlen jelátviteli kaszkádba kapcsol be, amelyben a ceramiddá való átalakulás stimulálja az indukálható nitrogén-monoxid-szintázt (iNOS), ami végül apoptózishoz vezet. A lipidekkel terhelt hasnyálmirigy β-sejtek progresszív apoptózisa idővel végül inzulinhiányhoz vezet. A β-sejt-elégtelenség és az inzulinrezisztencia kombinációja cukorbetegséget eredményezett ebben az állatmodellben. Ennél is fontosabb, hogy a prediabéteszes Zucker patkányok hasnyálmirigy-steatosisát és az ezzel járó anyagcsere-rendellenességeket a PPAR-Ƴ antagonista, a Troglitazone hatékonyan visszafordította.

A következő logikus lépés az volt, hogy megkérdezzük, vajon hasonló mechanizmusok vezetnek-e lipidcseppek lerakódásához a kardiomiocitákban. Valójában a prediabetikus elhízott Zucker patkányok zsírt raknak le a szívizomsejtekbe; míg a sovány patkányok nem raknak le zsírt a szívizomsejtekben. Ezenkívül az elhízott Zucker patkányok progresszív bal kamrai szisztolés diszfunkcióban szenvednek, feltehetően a túlzott lipidlerakódás és toxicitás miatt, mivel a diszfunkció a cukorbetegség kezdete előtt jelentkezik. Humán vizsgálatokban az MR-spektroszkópia lehetővé teszi a szívizomsejtekben lévő lipidcseppek számának és méretének non-invazív értékelését. Hasonlóan a rágcsálókkal végzett vizsgálatokhoz, csoportunk is erős lineáris kapcsolatot mutatott ki a szívizom trigliceridlerakódása és az LV koncentrikussága és funkciója között.

A nebivolol és szerepe a szívizom steatosis regressziójában: A nebivolol (Bystolic®, Forest/Mylan) különféle hatásmódjai révén kiválóan képes visszafejteni a szív steatosisát számos különböző szinten. A Nebivolol új hatásmechanizmusát javasoljuk, amely csökkenti a szívizom steatosisát.

Konkrét célok: Ez a vizsgálat azt vizsgálja, hogy: 1) a szív steatosis kulcsszerepet játszik-e az elhízással összefüggő káros szívizom-remodelling korai patogenezisében emberekben, 2) a nebivolol javítja-e a szív remodellációját egyedülálló metabolikus képessége révén, amely a szív steatosisát csökkenti. hatása a hemodinamikai szívremodellingre a vérnyomáscsökkentés miatt.

A vizsgálat terve és hipotézisei: Hat hónapos alacsony dózisú (napi 10 mg) Nebivolol kezelés előtt és után, lokalizált proton MR spektroszkópia (miociták, valamint máj, hasnyálmirigy és vázizom triglicerid tartalmának mérésére) és szív MRI (szerkezeti és a bal kamra funkcionális méréseit) elvégzik. Ezenkívül a hat hónapos periódusban vizsgáljuk a hasi szubkután zsírszintet (MRI és bioimpedancia).