Regresja stłuszczenia mięśnia sercowego przez nebiwolol

Tło:

Dane epidemiologiczne dostarczyły wielu dowodów wskazujących, że otyłość jest głównym czynnikiem ryzyka zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, chociaż dokładne mechanizmy pozostają nie do końca poznane. Tradycyjnie uważa się, że otyłość pośrednio zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe poprzez swoje efekty pośrednie; otyłość zwiększa ryzyko nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii i cukrzycy, zwiększając w ten sposób ogólne ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. W przeciwieństwie do tego tradycyjnego poglądu, coraz więcej badaczy z naszej grupy i innych badaczy wysunęło nową hipotezę, że ektopowe odkładanie się tłuszczu w mięśniu sercowym bezpośrednio uszkadza serce. Odkładanie się lipidów i przeciążenie mięśnia sercowego, określane jako „stłuszczenie serca”, jest bezpośrednio toksyczne dla miocytów serca.

Odkładanie się kropelek lipidów w komórkach niebędących adipocytami (stłuszczenie): Zwykle większość trójglicerydów w organizmie jest magazynowana w tkance tłuszczowej, a w komórkach niebędących adipocytami gromadzenie się lipidów jest niewielkie lub żadne (np. komórki miąższowe wątroby, trzustki i mięśni) ze względu na równowagę między wchłanianiem kwasów tłuszczowych a utlenianiem. Kiedy ten mechanizm jest wadliwy, tłuszcz gromadzi się w komórkach innych niż adipocyty. To nieprawidłowe zatrzymywanie lipidów w tkankach innych niż tłuszczowe, takich jak serce, wątroba, trzustka i mięśnie szkieletowe, jest znane jako „stłuszczenie” i odzwierciedla upośledzenie normalnej syntezy i eliminacji triglicerydów. Po raz pierwszy wykazano to w komórkach β trzustki otyłych szczurów Zucker, genetycznym modelu otyłości.

Przypuszcza się, że wewnątrzkomórkowa akumulacja długołańcuchowych wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) angażuje niekorzystną kaskadę sygnalizacyjną, w której konwersja do ceramidu stymuluje indukowalną syntazę tlenku azotu (iNOS), ostatecznie prowadząc do apoptozy. Postępująca apoptoza obciążonych lipidami komórek β trzustki w miarę upływu czasu ostatecznie prowadzi do niedoboru insuliny. Połączenie niewydolności komórek β i insulinooporności spowodowało cukrzycę w tym modelu zwierzęcym. Co ważniejsze, wykazano, że stłuszczenie trzustki u szczurów Zucker w stanie przedcukrzycowym i towarzyszące mu nieprawidłowości metaboliczne są skutecznie odwracane przez antagonistę PPAR-Ƴ, troglitazon.

Następnym logicznym krokiem było pytanie, czy podobne mechanizmy prowadzą do odkładania się kropelek lipidów w kardiomiocytach. Rzeczywiście, otyłe szczury Zucker ze stanem przedcukrzycowym odkładają tłuszcz w kardiomiocytach; podczas gdy chude szczury nie odkładają tłuszczu w kardiomiocytach. Ponadto otyłe szczury Zucker mają postępującą dysfunkcję skurczową lewej komory, prawdopodobnie z powodu nadmiernego odkładania się lipidów i toksyczności, ponieważ dysfunkcja występuje przed wystąpieniem szczerej cukrzycy. W badaniach na ludziach spektroskopia MR umożliwia nieinwazyjną ocenę liczby i wielkości kropelek lipidów w kardiomiocytach. Podobnie jak w badaniach na gryzoniach, nasza grupa wykazała silną liniową zależność między odkładaniem się triglicerydów w mięśniu sercowym a koncentrycznością i funkcją LV.

Nebiwolol i jego rola w regresji stłuszczenia mięśnia sercowego: Nebiwolol (Bystolic® firmy Forest/Mylan) poprzez swoje różne sposoby działania ma znakomitą zdolność do regresji stłuszczenia mięśnia sercowego na wielu różnych poziomach. Proponujemy nowy mechanizm działania nebiwololu, który skutkuje zmniejszeniem stłuszczenia mięśnia sercowego.

Cele szczegółowe: Niniejsze badanie ma na celu zbadanie, czy: 1) stłuszczenie serca odgrywa kluczową rolę we wczesnej patogenezie związanej z otyłością niepożądanej przebudowy serca u ludzi, 2) nebiwolol poprawia przebudowę serca poprzez swoją wyjątkową zdolność metaboliczną do zmniejszania stłuszczenia serca ponad i poza jego wpływ na hemodynamiczną przebudowę serca w wyniku obniżenia ciśnienia tętniczego.

Projekt badania i hipotezy: Przed i po sześciu miesiącach leczenia małą dawką (10 mg na dobę) nebiwololu, zlokalizowana protonowa spektroskopia MR (w celu pomiaru zawartości triglicerydów w miocytach, a także w wątrobie, trzustce i mięśniach szkieletowych) oraz MRI serca (w celu określenia struktury i zostaną wykonane pomiary czynnościowe lewej komory). Dodatkowo będziemy badać poziomy tłuszczu podskórnego w jamie brzusznej w okresie sześciu miesięcy (MRI i bioimpedancja).