Regression af myokardiesteatose af Nebivolol

Baggrund:

Epidemiologiske data har givet rigelige beviser, der viser, at fedme er en væsentlig risikofaktor for kardiovaskulær morbiditet og dødelighed, selvom de nøjagtige mekanismer fortsat er ufuldstændigt forstået. Traditionelt menes fedme indirekte at øge kardiovaskulær risiko ved hjælp af dens mellemliggende virkninger; fedme øger risikoen for hypertension, dyslipidæmi og diabetes mellitus og øger derved ens samlede risiko for hjerte-kar-sygdomme. I modsætning til denne traditionelle opfattelse fremførte en voksende mængde forskning fra vores gruppe og andre den nye hypotese, at ektopisk myokardiefedtaflejring direkte skader hjertet. Lipidaflejring og overbelastning i myokardiet, kaldet "cardiac steatosis", er direkte toksisk for hjertemyocytter.

Aflejring af lipiddråber i ikke-adipocytter (Steatosis): Normalt opbevares de fleste triglycerider i kroppen i fedtvæv med ringe eller ingen lipidakkumulering i ikke-adipocytter (f. parenkymceller i leveren, bugspytkirtlen og musklerne) på grund af en balance mellem fedtsyreoptagelse og oxidation. Når denne mekanisme er defekt, ophobes fedt i ikke-adipocytter. Denne unormale tilbageholdelse af lipid i ikke-fedtvæv såsom hjerte, lever, bugspytkirtel og skeletmuskulatur er kendt som "steatose" og afspejler en svækkelse af den normale syntese og eliminering af triglycerid. Dette blev først påvist i pancreas-β-celler fra fede Zucker-rotter, en genetisk model for fedme.

Den intracellulære akkumulering af langkædede frie fedtsyrer (FFA) antages at involvere en uønsket signaleringskaskade, hvor konvertering til Ceramid stimulerer inducerbar nitrogenoxidsyntase (iNOS), hvilket i sidste ende fører til apoptose. Progressiv apoptose af lipidfyldte pancreas-β-celler over tid fører til sidst til insulinmangel. En kombination af β-cellesvigt og insulinresistens har produceret diabetes i denne dyremodel. Endnu vigtigere er, at pancreas steatosis hos prædiabetiske Zucker-rotter og de medfølgende metaboliske abnormiteter blev vist effektivt at blive reverseret af PPAR-Ƴ-antagonisten, Troglitazon.

Det næste logiske trin var at spørge, om lignende mekanismer fører til aflejring af lipiddråber i kardiomyocytter. Faktisk afsætter prædiabetiske fede Zucker-rotter fedt i kardiomyocytter; hvorimod magre rotter ikke afsætter fedt i kardiomyocytter. Ydermere har de overvægtige Zucker-rotter progressiv venstre ventrikulær systolisk dysfunktion, formentlig på grund af overdreven lipidaflejring og toksicitet, da dysfunktion opstår før starten af ​​åbenlys diabetes. I humane undersøgelser tillader MR-spektroskopi ikke-invasiv evaluering af antallet og størrelsen af ​​lipiddråber i kardiomyocytter. I lighed med gnaverundersøgelserne har vores gruppe vist et stærkt lineært forhold mellem triglyceridaflejring i myokardiet og LV-koncentricitet og funktion.

Nebivolol og dets rolle i regression af myokardiesteatose: Nebivolol (Bystolic® fra Forest/Mylan) har gennem sine forskellige virkemåder en udsøgt evne til at regrere hjertesteatose på mange forskellige niveauer. Vi foreslår en ny mekanisme for Nebivolol-virkning, der resulterer i reduktion af myokardiesteatose.

Specifikke mål: Denne undersøgelse vil undersøge om: 1) hjertesteatose spiller en central rolle i den tidlige patogenese af fedme-relateret uønsket hjerteremodeling hos mennesker, 2) Nebivolol forbedrer hjerteremodeling via sin unikke metaboliske evne til at reducere hjertesteatose ud over dets effekt på hæmodynamisk hjerteombygning på grund af blodtryksreduktion.

Studiedesign og hypoteser: Før og efter seks måneder med lav dosis (10 mg dagligt) Nebivolol-behandling, lokaliseret proton-MR-spektroskopi (til måling af triglyceridindhold i myocytter, samt lever, bugspytkirtel og skeletmuskulatur) og hjerte-MR (til strukturel og funktionelle målinger af venstre ventrikel) vil blive udført. Derudover vil vi studere abdominale subkutane fedtniveauer over seks måneders periode (MRI og bioimpedans).