Regresjon av myokardsteatose av Nebivolol

Bakgrunn:

Epidemiologiske data har gitt rikelig bevis som viser at fedme er en viktig risikofaktor for kardiovaskulær sykelighet og dødelighet, selv om de eksakte mekanismene fortsatt er ufullstendig forstått. Tradisjonelt antas fedme å indirekte øke kardiovaskulær risiko ved hjelp av dens mellomvirkninger; fedme øker risikoen for hypertensjon, dyslipidemi og diabetes mellitus, og øker dermed den totale risikoen for hjerte- og karsykdommer. I motsetning til dette tradisjonelle synet, fremmet en voksende mengde forskning fra vår gruppe og andre den nye hypotesen om at ektopisk myokardfettavsetning direkte skader hjertet. Lipidavsetning og overbelastning i myokardiet, kalt "cardiac steatosis", er direkte giftig for hjertemyocytter.

Avsetning av lipiddråper i ikke-adipocytter (Steatosis): Normalt lagres de fleste triglyseridene i kroppen i fettvev med liten eller ingen lipidakkumulering i ikke-adipocytter (f. parenkymceller i leveren, bukspyttkjertelen og muskler) på grunn av en balanse mellom fettsyreopptak og oksidasjon. Når denne mekanismen er defekt, akkumuleres fett i ikke-adipocytter. Denne unormale retensjonen av lipid i ikke-fettvev som hjerte, lever, bukspyttkjertel og skjelettmuskulatur er kjent som "steatose" og reflekterer en svekkelse av normal syntese og eliminering av triglyserid. Dette ble først demonstrert i bukspyttkjertelens β-celler fra overvektige Zucker-rotter, en genetisk modell for fedme.

Den intracellulære akkumuleringen av langkjedede frie fettsyrer (FFA) antas å involvere en uønsket signalkaskade der konvertering til Ceramid stimulerer induserbar nitrogenoksidsyntase (iNOS), som til slutt fører til apoptose. Progressiv apoptose av lipidladede pankreas-β-celler over tid fører til slutt til insulinmangel. En kombinasjon av β-cellesvikt og insulinresistens har gitt diabetes i denne dyremodellen. Enda viktigere, pankreassteatose hos pre-diabetiske Zucker-rotter og de medfølgende metabolske abnormitetene ble vist å bli effektivt reversert av PPAR-Ƴ-antagonisten, Troglitazon.

Det neste logiske trinnet var å spørre om lignende mekanismer fører til avsetning av lipiddråper i kardiomyocytter. Faktisk legger prediabetiske overvektige Zucker-rotter fett inn i kardiomyocytter; mens magre rotter ikke legger fett i kardiomyocytter. Videre har de overvektige Zucker-rottene progressiv venstre ventrikkels systolisk dysfunksjon, antagelig på grunn av overdreven lipidavsetning og toksisitet, ettersom dysfunksjon oppstår før utbruddet av åpen diabetes. I studier på mennesker tillater MR-spektroskopi ikke-invasiv evaluering av antall og størrelse på lipiddråper i kardiomyocytter. I likhet med gnagerstudiene har vår gruppe vist et sterkt lineært forhold mellom triglyseridavsetning i myokard og LV-konsentrisitet og funksjon.

Nebivolol og dets rolle i regresjon av myokardsteatose: Nebivolol (Bystolic® av Forest/Mylan) har gjennom sine forskjellige virkemåter en utsøkt evne til å regressere hjertesteatose på mange forskjellige nivåer. Vi foreslår en ny mekanisme for Nebivolol-virkning som resulterer i reduksjon av myokard steatose.

Spesifikke mål: Denne undersøkelsen vil studere om: 1) hjertesteatose spiller en sentral rolle i den tidlige patogenesen av fedme-relatert uønsket hjerteremodellering hos mennesker, 2) Nebivolol forbedrer hjerteremodellering via sin unike metabolske evne til å redusere hjertesteatose utover det. effekt på hemodynamisk hjerteremodellering på grunn av blodtrykksreduksjon.

Studiedesign og hypoteser: Før og etter seks måneder med lav dose (10 mg daglig) Nebivolol-behandling, lokalisert proton MR-spektroskopi (for å måle triglyseridinnhold i myocytter, samt lever, bukspyttkjertel og skjelettmuskulatur) og hjerte-MR (for strukturell og funksjonelle målinger av venstre ventrikkel) vil bli utført. I tillegg vil vi studere abdominale subkutane fettnivåer over seks måneders perioden (MRI og bioimpedans).