Regression av myokardsteatos av Nebivolol

Bakgrund:

Epidemiologiska data har gett rikliga bevis som visar att fetma är en viktig riskfaktor för kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet, även om de exakta mekanismerna fortfarande är ofullständigt förstått. Traditionellt anses fetma indirekt öka kardiovaskulär risk genom dess intermediära effekter; fetma ökar risken för högt blodtryck, dyslipidemi och diabetes mellitus, vilket ökar ens totala risk för hjärt-kärlsjukdom. I motsats till denna traditionella uppfattning har en växande mängd forskning från vår grupp och andra fört fram den nya hypotesen att ektopiskt myokardiellt fettavlagring direkt skadar hjärtat. Lipidavlagring och överbelastning i myokardiet, benämnd "hjärtsteatos", är direkt giftigt för hjärtmyocyter.

Avsättning av lipiddroppar i icke-adipocyter (Steatos): Normalt lagras de flesta av triglyceriderna i kroppen i fettvävnad med liten eller ingen lipidackumulering i icke-adipocyter (t. parenkymceller i levern, bukspottkörteln och musklerna) på grund av en balans mellan fettsyraupptag och oxidation. När denna mekanism är defekt ackumuleras fett i icke-adipocyter. Denna onormala retention av lipid i icke-fettvävnader såsom hjärta, lever, bukspottkörtel och skelettmuskel är känd som "steatos" och återspeglar en försämring av den normala syntesen och elimineringen av triglycerider. Detta visades först i pankreatiska β-celler hos feta Zucker-råttor, en genetisk modell för fetma.

Den intracellulära ackumuleringen av långkedjiga fria fettsyror (FFA) antas leda till en negativ signalkaskad där omvandling till Ceramid stimulerar inducerbart kväveoxidsyntas (iNOS), vilket så småningom leder till apoptos. Progressiv apoptos av lipidladdade pankreatiska β-celler över tiden leder så småningom till insulinbrist. En kombination av β-cellsvikt och insulinresistens har producerat diabetes i denna djurmodell. Ännu viktigare, pankreatisk steatos hos pre-diabetiska Zucker-råttor och de åtföljande metabola abnormiteterna visade sig effektivt reverseras av PPAR-Ƴ-antagonisten, Troglitazon.

Nästa logiska steg var att fråga om liknande mekanismer leder till avsättning av lipiddroppar i kardiomyocyter. Faktum är att prediabetiska feta Zucker-råttor deponerar fett i kardiomyocyter; medan magra råttor inte deponerar fett i kardiomyocyter. Dessutom har de feta Zucker-råttorna progressiv systolisk dysfunktion i vänster kammare, förmodligen på grund av överdriven lipiddeposition och toxicitet, eftersom dysfunktion inträffar före uppkomsten av uppriktig diabetes. I humanstudier tillåter MR-spektroskopi icke-invasiv utvärdering av antalet och storleken på lipiddroppar i kardiomyocyter. I likhet med gnagarstudierna har vår grupp visat ett starkt linjärt samband mellan triglyceridavsättning i myokardiet och LV-koncentricitet och funktion.

Nebivolol och dess roll vid regression av myokardsteatos: Nebivolol (Bystolic® från Forest/Mylan) har genom sina olika verkningssätt en utsökt förmåga att regressera hjärtsteatos på många olika nivåer. Vi föreslår en ny mekanism för Nebivolol-verkan som resulterar i minskning av myokardsteatos.

Specifika syften: Denna undersökning kommer att undersöka om: 1) hjärtsteatos spelar en avgörande roll i den tidiga patogenesen av fetma-relaterad negativ hjärtremodellering hos människor, 2) Nebivolol förbättrar hjärtremodellering via sin unika metaboliska förmåga att reducera hjärtsteatos utöver dess effekt på hemodynamisk hjärtombyggnad på grund av blodtryckssänkning.

Studiedesign och hypoteser: Före och efter sex månaders lågdos (10 mg dagligen) Nebivololbehandling, lokaliserad proton MR-spektroskopi (för att mäta triglyceridhalt i myocyter, såväl som lever, bukspottkörtel och skelettmuskel) och hjärt-MR (för strukturell och funktionella mätningar av vänster ventrikel) kommer att utföras. Dessutom kommer vi att studera abdominala subkutana fettnivåer under sexmånadersperioden (MRT och bioimpedans).