Regressie van myocardiale steatose door Nebivolol

Achtergrond:

Epidemiologische gegevens hebben overvloedig bewijs geleverd dat aantoont dat zwaarlijvigheid een belangrijke risicofactor is voor cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, hoewel de exacte mechanismen onvolledig worden begrepen. Traditioneel wordt aangenomen dat obesitas indirect het cardiovasculaire risico verhoogt door middel van intermediaire effecten; obesitas verhoogt het risico op hypertensie, dyslipidemie en diabetes mellitus, waardoor iemands algehele risico op hart- en vaatziekten toeneemt. In tegenstelling tot deze traditionele opvatting, heeft een groeiend aantal onderzoeken van onze groep en anderen de nieuwe hypothese naar voren gebracht dat ectopische myocardiale vetafzetting het hart rechtstreeks beschadigt. Vetafzetting en overbelasting in het myocardium, "cardiale steatose" genoemd, is direct toxisch voor cardiale myocyten.

Afzetting van lipidedruppeltjes in niet-adipocyten (steatosis): Normaal gesproken worden de meeste triglyceriden in het lichaam opgeslagen in vetweefsel met weinig tot geen ophoping van lipiden in niet-adipocyten (bijv. parenchymcellen van de lever, pancreas en spieren) door een balans tussen vetzuuropname en oxidatie. Wanneer dit mechanisme defect is, hoopt vet zich op in niet-adipocyten. Deze abnormale retentie van lipiden in niet-vetweefsel zoals hart, lever, pancreas en skeletspieren staat bekend als "steatose" en weerspiegelt een verslechtering van de normale synthese en eliminatie van triglyceriden. Dit werd voor het eerst aangetoond in β-cellen van de pancreas van zwaarlijvige Zucker-ratten, een genetisch model van obesitas.

Er wordt verondersteld dat de intracellulaire accumulatie van vrije vetzuren met lange keten (FFA) een ongunstige signaalcascade in gang zet, waarbij omzetting in ceramide induceerbare stikstofoxidesynthase (iNOS) stimuleert, wat uiteindelijk leidt tot apoptose. Progressieve apoptose van met lipiden beladen β-cellen van de alvleesklier in de loop van de tijd leidt uiteindelijk tot insulinedeficiëntie. Een combinatie van β-celfalen en insulineresistentie heeft in dit diermodel diabetes veroorzaakt. Wat nog belangrijker is, is dat de pancreassteatose bij pre-diabetische Zucker-ratten en de daarmee gepaard gaande metabole afwijkingen effectief werden teruggedraaid door de PPAR-Ƴ-antagonist, Troglitazon.

De volgende logische stap was om te vragen of vergelijkbare mechanismen leiden tot afzetting van lipidedruppeltjes in cardiomyocyten. Prediabetische zwaarlijvige Zucker-ratten zetten inderdaad vet af in cardiomyocyten; terwijl magere ratten geen vet in cardiomyocyten deponeren. Bovendien hebben de zwaarlijvige Zucker-ratten progressieve systolische disfunctie van de linkerventrikel, vermoedelijk als gevolg van overmatige vetafzetting en toxiciteit, aangezien disfunctie optreedt vóór het begin van openhartige diabetes. In studies bij mensen maakt MR-spectroscopie een niet-invasieve evaluatie mogelijk van het aantal en de grootte van lipidedruppeltjes in cardiomyocyten. Vergelijkbaar met de knaagdierstudies, heeft onze groep een sterke lineaire relatie aangetoond tussen triglyceride-afzetting in het myocardium en LV-concentriciteit en -functie.

Nebivolol en zijn rol bij regressie van myocardiale steatose: Nebivolol (Bystolic® van Forest/Mylan) heeft door zijn verschillende werkingsmechanismen een uitstekend vermogen om cardiale steatose op veel verschillende niveaus te verminderen. We stellen een nieuw werkingsmechanisme van Nebivolol voor dat resulteert in vermindering van myocardiale steatose.

Specifieke doelstellingen: Dit onderzoek zal onderzoeken of: 1) cardiale steatose een cruciale rol speelt in de vroege pathogenese van aan obesitas gerelateerde ongunstige cardiale remodellering bij mensen, 2) Nebivolol de cardiale remodellering verbetert via zijn unieke metabolische vermogen om cardiale steatose te verminderen boven en buiten zijn effect op hemodynamische cardiale remodellering als gevolg van bloeddrukverlaging.

Onderzoeksopzet en hypothesen: Voor en na zes maanden behandeling met lage dosis (10 mg per dag) Nebivolol, gelokaliseerde proton-MR-spectroscopie (om het triglyceridegehalte in myocyten te meten, evenals lever, pancreas en skeletspier) en cardiale MRI (voor structurele en functionele metingen van het linkerventrikel) worden uitgevoerd. Daarnaast zullen we het abdominaal onderhuids vetgehalte over een periode van zes maanden bestuderen (MRI en bio-impedantie).