Regressione della steatosi miocardica da Nebivolol

Sfondo:

I dati epidemiologici hanno fornito prove abbondanti che dimostrano che l'obesità è un importante fattore di rischio per la morbilità e la mortalità cardiovascolare, sebbene i meccanismi esatti rimangano incompletamente compresi. Tradizionalmente, si ritiene che l'obesità aumenti indirettamente il rischio cardiovascolare attraverso i suoi effetti intermedi; l'obesità aumenta il rischio di ipertensione, dislipidemia e diabete mellito, aumentando così il rischio complessivo di malattie cardiovascolari. In contrasto con questa visione tradizionale, un numero crescente di ricerche del nostro gruppo e di altri ha avanzato la nuova ipotesi che la deposizione ectopica di grasso miocardico danneggi direttamente il cuore. La deposizione e il sovraccarico lipidico nel miocardio, definito "steatosi cardiaca", è direttamente tossico per i miociti cardiaci.

Deposizione di goccioline lipidiche nei non adipociti (steatosi): Normalmente, la maggior parte dei trigliceridi nel corpo sono immagazzinati nel tessuto adiposo con poco o nessun accumulo di lipidi nei non adipociti (ad es. cellule parenchimali del fegato, del pancreas e del muscolo) a causa di un equilibrio tra l'assorbimento e l'ossidazione degli acidi grassi. Quando questo meccanismo è difettoso, il grasso si accumula nei non adipociti. Questa ritenzione anormale di lipidi all'interno di tessuti non adiposi come cuore, fegato, pancreas e muscolo scheletrico è nota come "steatosi" e riflette una compromissione della normale sintesi ed eliminazione dei trigliceridi. Ciò è stato dimostrato per la prima volta nelle cellule beta pancreatiche di ratti Zucker obesi, un modello genetico di obesità.

Si ipotizza che l'accumulo intracellulare di acidi grassi liberi a catena lunga (FFA) inneschi una cascata di segnalazione avversa in cui la conversione in ceramide stimola l'ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS), portando infine all'apoptosi. L'apoptosi progressiva delle cellule beta pancreatiche cariche di lipidi nel tempo porta infine alla carenza di insulina. Una combinazione di fallimento delle cellule beta e insulino-resistenza ha prodotto il diabete in questo modello animale. Ancora più importante, è stato dimostrato che la steatosi pancreatica nei ratti Zucker pre-diabetici e le relative anomalie metaboliche vengono efficacemente invertite dall'antagonista PPAR-Ƴ, il Troglitazone.

Il passo logico successivo è stato chiedersi se meccanismi simili portino alla deposizione di goccioline lipidiche all'interno dei cardiomiociti. In effetti, i ratti Zucker obesi prediabetici depositano il grasso nei cardiomiociti; mentre i ratti magri non depositano grasso nei cardiomiociti. Inoltre, i ratti Zucker obesi hanno una disfunzione sistolica ventricolare sinistra progressiva, presumibilmente dovuta all'eccessiva deposizione di lipidi e tossicità, poiché la disfunzione si verifica prima dell'inizio del diabete franco. Negli studi sull'uomo, la spettroscopia MR consente la valutazione non invasiva del numero e delle dimensioni delle goccioline lipidiche nei cardiomiociti. Analogamente agli studi sui roditori, il nostro gruppo ha dimostrato una forte relazione lineare tra la deposizione di trigliceridi nel miocardio e la concentricità e la funzione LV.

Il nebivololo e il suo ruolo nella regressione della steatosi miocardica: il nebivololo (Bystolic® di Forest/Mylan) attraverso le sue varie modalità di azione ha una straordinaria capacità di far regredire la steatosi cardiaca a molti livelli diversi. Proponiamo un nuovo meccanismo di azione del nebivololo che si traduce in una riduzione della steatosi miocardica.

Obiettivi specifici: questa indagine studierà se: 1) la steatosi cardiaca svolge un ruolo fondamentale nella patogenesi precoce del rimodellamento cardiaco avverso correlato all'obesità nell'uomo, 2) il nebivololo migliora il rimodellamento cardiaco attraverso la sua capacità metabolica unica di ridurre la steatosi cardiaca al di là della sua effetto sul rimodellamento cardiaco emodinamico dovuto alla riduzione della pressione arteriosa.

Disegno dello studio e ipotesi: prima e dopo sei mesi di trattamento con nebivololo a bassa dose (10 mg al giorno), spettroscopia RM protonica localizzata (per misurare il contenuto di trigliceridi nei miociti, nonché fegato, pancreas e muscolo scheletrico) e risonanza magnetica cardiaca (per la misurazione strutturale e misure funzionali del ventricolo sinistro). Inoltre, studieremo i livelli di grasso sottocutaneo addominale durante il periodo di sei mesi (MRI e bioimpedenza).