Regresión de la Esteatosis Miocárdica por Nebivolol

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Los datos epidemiológicos han proporcionado abundante evidencia que muestra que la obesidad es un factor de riesgo importante para la morbilidad y mortalidad cardiovascular, aunque los mecanismos exactos aún no se conocen por completo. Tradicionalmente se ha pensado que la obesidad aumenta indirectamente el riesgo cardiovascular por medio de sus efectos intermediarios; la obesidad aumenta el riesgo de hipertensión, dislipidemia y diabetes mellitus, lo que aumenta el riesgo general de enfermedad cardiovascular. En contraste con esta visión tradicional, un creciente cuerpo de investigación de nuestro grupo y otros propusieron la novedosa hipótesis de que la deposición de grasa miocárdica ectópica daña directamente el corazón. El depósito y la sobrecarga de lípidos en el miocardio, denominado "esteatosis cardíaca", es directamente tóxico para los miocitos cardíacos.

Deposición de gotitas de lípidos en no adipocitos (esteatosis): normalmente, la mayoría de los triglicéridos en el cuerpo se almacenan en el tejido adiposo con poca o ninguna acumulación de lípidos en no adipocitos (p. células parenquimatosas del hígado, páncreas y músculo) debido a un equilibrio entre la absorción y oxidación de ácidos grasos. Cuando este mecanismo es defectuoso, la grasa se acumula en los no adipocitos. Esta retención anormal de lípidos dentro de los tejidos no adiposos como el corazón, el hígado, el páncreas y el músculo esquelético se conoce como "esteatosis" y refleja un deterioro de la síntesis y eliminación normales de triglicéridos. Esto se demostró por primera vez en células β pancreáticas de ratas Zucker obesas, un modelo genético de obesidad.

Se supone que la acumulación intracelular de ácidos grasos libres (FFA) de cadena larga activa una cascada de señalización adversa en la que la conversión a ceramida estimula la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), lo que eventualmente conduce a la apoptosis. La apoptosis progresiva de las células β pancreáticas cargadas de lípidos con el tiempo eventualmente conduce a la deficiencia de insulina. Una combinación de insuficiencia de las células β y resistencia a la insulina ha producido diabetes en este modelo animal. Más importante aún, se demostró que la esteatosis pancreática en ratas Zucker prediabéticas y las anomalías metabólicas que la acompañan se revirtieron de manera efectiva con el antagonista de PPAR-Ƴ, la troglitazona.

El siguiente paso lógico fue preguntar si mecanismos similares conducen a la deposición de gotitas de lípidos dentro de los cardiomiocitos. De hecho, las ratas Zucker obesas prediabéticas depositan grasa en los cardiomiocitos; mientras que las ratas magras no depositan grasa en los cardiomiocitos. Además, las ratas Zucker obesas tienen una disfunción sistólica progresiva del ventrículo izquierdo, presumiblemente debido al depósito excesivo de lípidos y la toxicidad, ya que la disfunción se produce antes del inicio de la diabetes manifiesta. En estudios humanos, la espectroscopia de RM permite una evaluación no invasiva del número y tamaño de las gotitas de lípidos en los cardiomiocitos. De manera similar a los estudios con roedores, nuestro grupo ha demostrado una fuerte relación lineal entre el depósito de triglicéridos en el miocardio y la concentricidad y función del VI.

Nebivolol y su papel en la regresión de la esteatosis miocárdica: Nebivolol (Bystolic® by Forest/Mylan) a través de sus diversos modos de acción tiene una capacidad exquisita para hacer retroceder la esteatosis cardíaca en muchos niveles diferentes. Proponemos un nuevo mecanismo de acción de Nebivolol que resulta en la reducción de la esteatosis miocárdica.

Objetivos específicos: Esta investigación estudiará si: 1) la esteatosis cardíaca juega un papel fundamental en la patogenia temprana de la remodelación cardíaca adversa relacionada con la obesidad en humanos, 2) el nebivolol mejora la remodelación cardíaca a través de su capacidad metabólica única para reducir la esteatosis cardíaca más allá de su efecto sobre la remodelación cardíaca hemodinámica debido a la reducción de la presión arterial.

Diseño e hipótesis del estudio: antes y después de seis meses de tratamiento con dosis bajas (10 mg diarios) de nebivolol, espectroscopia de RM de protones localizada (para medir el contenido de triglicéridos en los miocitos, así como en el hígado, el páncreas y el músculo esquelético) y RM cardíaca (para estudios estructurales y se realizarán mediciones funcionales del ventrículo izquierdo). Además, estudiaremos los niveles de grasa subcutánea abdominal durante el período de seis meses (MRI y Bioimpedancia).