Régression de la stéatose myocardique par le nébivolol

Arrière-plan:

Les données épidémiologiques ont fourni de nombreuses preuves montrant que l'obésité est un facteur de risque majeur de morbidité et de mortalité cardiovasculaires, bien que les mécanismes exacts restent incomplètement compris. Traditionnellement, on pense que l'obésité augmente indirectement le risque cardiovasculaire par le biais de ses effets intermédiaires ; l'obésité augmente le risque d'hypertension, de dyslipidémie et de diabète sucré, augmentant ainsi le risque global de maladie cardiovasculaire. Contrairement à ce point de vue traditionnel, un nombre croissant de recherches de notre groupe et d'autres ont avancé la nouvelle hypothèse selon laquelle le dépôt de graisse myocardique ectopique endommage directement le cœur. Le dépôt et la surcharge lipidiques dans le myocarde, appelés « stéatose cardiaque », sont directement toxiques pour les myocytes cardiaques.

Dépôt de gouttelettes lipidiques dans les non-adipocytes (stéatose) : Normalement, la plupart des triglycérides dans le corps sont stockés dans le tissu adipeux avec peu ou pas d'accumulation de lipides dans les non-adipocytes (par ex. cellules parenchymateuses du foie, du pancréas et des muscles) en raison d'un équilibre entre l'absorption et l'oxydation des acides gras. Lorsque ce mécanisme est défaillant, la graisse s'accumule dans les non-adipocytes. Cette rétention anormale de lipides dans les tissus non adipeux tels que le cœur, le foie, le pancréas et les muscles squelettiques est connue sous le nom de "stéatose" et reflète une altération de la synthèse et de l'élimination normales des triglycérides. Cela a été démontré pour la première fois dans les cellules β pancréatiques de rats Zucker obèses, un modèle génétique de l'obésité.

L'accumulation intracellulaire d'acides gras libres à longue chaîne (FFA) est supposée engager une cascade de signalisation indésirable dans laquelle la conversion en céramide stimule l'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS), conduisant finalement à l'apoptose. L'apoptose progressive des cellules β pancréatiques chargées de lipides au fil du temps conduit finalement à une carence en insuline. Une combinaison de défaillance des cellules β et de résistance à l'insuline a produit le diabète dans ce modèle animal. Plus important encore, il a été démontré que la stéatose pancréatique chez les rats Zucker prédiabétiques et les anomalies métaboliques qui l'accompagnent étaient efficacement inversées par l'antagoniste du PPAR-Ƴ, la troglitazone.

L'étape logique suivante consistait à se demander si des mécanismes similaires conduisaient au dépôt de gouttelettes lipidiques dans les cardiomyocytes. En effet, les rats Zucker obèses prédiabétiques déposent de la graisse dans les cardiomyocytes ; tandis que les rats maigres ne déposent pas de graisse dans les cardiomyocytes. De plus, les rats obèses Zucker ont un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche progressif, vraisemblablement dû à un dépôt excessif de lipides et à une toxicité, car le dysfonctionnement survient avant l'apparition d'un diabète franc. Dans les études humaines, la spectroscopie MR permet une évaluation non invasive du nombre et de la taille des gouttelettes lipidiques dans les cardiomyocytes. Semblable aux études sur les rongeurs, notre groupe a démontré une forte relation linéaire entre le dépôt de triglycérides dans le myocarde et la concentricité et la fonction du VG.

Nébivolol et son rôle dans la régression de la stéatose myocardique : Grâce à ses différents modes d'action, le nébivolol (Bystolic® de Forest/Mylan) a une excellente capacité à faire régresser la stéatose cardiaque à de nombreux niveaux différents. Nous proposons un nouveau mécanisme d'action du nébivolol qui entraîne une réduction de la stéatose myocardique.

Objectifs spécifiques : Cette étude étudiera si : 1) la stéatose cardiaque joue un rôle central dans la pathogenèse précoce du remodelage cardiaque indésirable lié à l'obésité chez l'homme, 2) le nébivolol améliore le remodelage cardiaque grâce à sa capacité métabolique unique à réduire la stéatose cardiaque au-delà de son effet sur le remodelage cardiaque hémodynamique dû à la réduction de la pression artérielle.

Conception de l'étude et hypothèses : Avant et après six mois de traitement au nébivolol à faible dose (10 mg par jour), spectroscopie localisée par IRM du proton (pour mesurer la teneur en triglycérides dans les myocytes, ainsi que dans le foie, le pancréas et les muscles squelettiques) et IRM cardiaque (pour les analyses structurelles et des mesures fonctionnelles du ventricule gauche) seront réalisées. De plus, nous étudierons les niveaux de graisse sous-cutanée abdominale au cours de la période de six mois (IRM et bioimpédance).