Regressão da Esteatose Miocárdica por Nebivolol

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Dados epidemiológicos forneceram evidências abundantes mostrando que a obesidade é um importante fator de risco para morbidade e mortalidade cardiovascular, embora os mecanismos exatos permaneçam incompletos. Tradicionalmente, acredita-se que a obesidade aumente indiretamente o risco cardiovascular por meio de seus efeitos intermediários; a obesidade aumenta o risco de hipertensão, dislipidemia e diabetes mellitus, aumentando assim o risco geral de doença cardiovascular. Em contraste com essa visão tradicional, um corpo crescente de pesquisas de nosso grupo e de outros avançou a nova hipótese de que a deposição ectópica de gordura miocárdica causa danos diretos ao coração. A deposição e sobrecarga lipídica no miocárdio, denominada "esteatose cardíaca", é diretamente tóxica para os miócitos cardíacos.

Deposição de gotículas lipídicas em não adipócitos (esteatose): Normalmente, a maioria dos triglicerídeos no corpo é armazenada no tecido adiposo com pouco ou nenhum acúmulo de lipídios em não adipócitos (por exemplo, células parenquimatosas do fígado, pâncreas e músculo) devido a um equilíbrio entre a absorção e oxidação de ácidos graxos. Quando esse mecanismo é defeituoso, a gordura se acumula nos não adipócitos. Essa retenção anormal de lipídios em tecidos não adiposos, como coração, fígado, pâncreas e músculo esquelético, é conhecida como "esteatose" e reflete um comprometimento da síntese e eliminação normais de triglicerídeos. Isso foi demonstrado pela primeira vez em células β pancreáticas de ratos Zucker obesos, um modelo genético de obesidade.

Acredita-se que o acúmulo intracelular de ácidos graxos livres de cadeia longa (FFA) envolva uma cascata de sinalização adversa na qual a conversão em ceramida estimula a sintase de óxido nítrico induzível (iNOS), eventualmente levando à apoptose. A apoptose progressiva das células β pancreáticas carregadas de lipídios ao longo do tempo eventualmente leva à deficiência de insulina. Uma combinação de falha das células β e resistência à insulina produziu diabetes neste modelo animal. Mais importante, a esteatose pancreática em ratos Zucker pré-diabéticos e as anormalidades metabólicas associadas demonstraram ser efetivamente revertidas pelo antagonista do PPAR-Ƴ, Troglitazona.

O próximo passo lógico era perguntar se mecanismos semelhantes levariam à deposição de gotículas lipídicas nos cardiomiócitos. De fato, ratos Zucker obesos pré-diabéticos depositam gordura nos cardiomiócitos; ao passo que, ratos magros não depositam gordura nos cardiomiócitos. Além disso, os ratos Zucker obesos têm disfunção sistólica ventricular esquerda progressiva, presumivelmente devido à deposição excessiva de lipídios e toxicidade, já que a disfunção ocorre antes do início do diabetes franco. Em estudos humanos, a espectroscopia de RM permite a avaliação não invasiva do número e tamanho das gotículas lipídicas nos cardiomiócitos. Semelhante aos estudos com roedores, nosso grupo demonstrou uma forte relação linear entre a deposição de triglicerídeos no miocárdio e a concentricidade e função do VE.

Nebivolol e seu papel na regressão da esteatose miocárdica: Nebivolol (Bystolic® da Forest/Mylan) através de seus vários modos de ação tem uma capacidade requintada de regredir a esteatose cardíaca em muitos níveis diferentes. Propomos um novo mecanismo de ação do Nebivolol que resulta na redução da esteatose miocárdica.

Objetivos específicos: Esta investigação estudará se: 1) a esteatose cardíaca desempenha um papel fundamental na patogênese precoce da remodelação cardíaca adversa relacionada à obesidade em humanos, 2) O nebivolol melhora a remodelação cardíaca por meio de sua capacidade metabólica única de reduzir a esteatose cardíaca acima e além de sua efeito na remodelação hemodinâmica cardíaca devido à redução da pressão arterial.

Desenho do Estudo e Hipóteses: Antes e depois de seis meses de tratamento com dose baixa (10 mg diários) de Nebivolol, espectroscopia de RM de prótons localizada (para medir o conteúdo de triglicerídeos em miócitos, bem como fígado, pâncreas e músculo esquelético) e ressonância magnética cardíaca (para avaliação estrutural e medidas funcionais do ventrículo esquerdo). Além disso, estudaremos os níveis de gordura subcutânea abdominal ao longo do período de seis meses (RM e Bioimpedância).