Nebivolol에 의한 심근 지방증의 퇴행

배경:

정확한 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았지만 역학 데이터는 비만이 심혈관 이환율과 사망률의 주요 위험 요소임을 보여주는 풍부한 증거를 제공했습니다. 전통적으로 비만은 중간 효과를 통해 심혈관 위험을 간접적으로 증가시키는 것으로 생각됩니다. 비만은 고혈압, 이상지질혈증 및 당뇨병의 위험을 증가시켜 심혈관 질환의 전반적인 위험을 증가시킵니다. 이 전통적인 견해와 달리, 우리 그룹과 다른 사람들의 점점 더 많은 연구가 이소성 심근 지방 침착이 심장을 직접적으로 손상시킨다는 새로운 가설을 발전시켰습니다. "심장 지방증"이라고 불리는 심근의 지질 침착 및 과부하는 심장 근세포에 직접적으로 독성이 있습니다.

비지방세포에 지질 방울 침착(지방증): 일반적으로 신체의 대부분의 트리글리세리드는 지방 조직에 저장되며 비지방세포에는 지질 축적이 거의 또는 전혀 없습니다(예: 지방산 섭취와 산화 사이의 균형으로 인해 간, 췌장 및 근육의 실질 세포). 이 메커니즘에 결함이 있으면 비 지방 세포에 지방이 축적됩니다. 심장, 간, 췌장 및 골격근과 같은 비지방 조직 내의 이러한 비정상적인 지질 보유는 "지방증"으로 알려져 있으며 트리글리세리드의 정상적인 합성 및 제거 장애를 반영합니다. 이것은 비만의 유전 모델인 비만 Zucker 쥐의 췌장 β 세포에서 처음 입증되었습니다.

장쇄 유리 지방산(FFA)의 세포내 축적은 Ceramide로의 전환이 유도성 산화질소 신타제(iNOS)를 자극하여 결국 세포 사멸로 이어지는 불리한 신호 캐스케이드에 관여하는 것으로 가정됩니다. 시간이 지남에 따라 지질이 많은 췌장 β 세포의 점진적인 세포 사멸은 결국 인슐린 결핍으로 이어집니다. β 세포 부전과 인슐린 저항성의 조합이 이 동물 모델에서 당뇨병을 일으켰습니다. 더 중요한 것은 당뇨병 전단계인 Zucker 쥐의 췌장 지방증과 수반되는 대사 이상이 PPAR-Ƴ 길항제인 Troglitazone에 의해 효과적으로 역전되는 것으로 나타났습니다.

다음 논리적 단계는 유사한 메커니즘이 심근 세포 내에서 지질 방울의 침착으로 이어지는지 묻는 것이었습니다. 실제로, 전당뇨 비만 Zucker 쥐는 심근 세포에 지방을 축적합니다. 반면 마른 쥐는 심근 세포에 지방을 축적하지 않습니다. 또한, 비만인 Zucker 쥐는 명백한 당뇨병이 발병하기 전에 기능 장애가 발생하기 때문에 아마도 과도한 지질 침착과 독성으로 인해 진행성 좌심실 수축 기능 장애가 있습니다. 인간 연구에서 MR 분광법은 심근 세포에서 지질 방울의 수와 크기를 비침습적으로 평가할 수 있습니다. 설치류 연구와 유사하게 우리 그룹은 심근의 중성 지방 침착과 좌심실 동심도 및 기능 사이에 강력한 선형 관계를 입증했습니다.

Nebivolol과 심근 지방증 퇴행에서의 역할: Nebivolol(Bystolic® by Forest/Mylan)은 다양한 작용 방식을 통해 다양한 수준에서 심장 지방증을 퇴행시키는 절묘한 능력을 가지고 있습니다. 우리는 심근 지방증을 감소시키는 Nebivolol 작용의 새로운 메커니즘을 제안합니다.

특정 목표: 이 연구는 다음 여부를 연구할 것입니다. 1) 심장 지방증이 인간의 비만 관련 불리한 심장 재형성의 초기 병인에서 중추적인 역할을 하는지, 2) Nebivolol은 심장 지방증을 감소시키는 고유한 대사 능력을 통해 심장 재형성을 개선합니다. 혈압 감소로 인한 혈역학적 심장 재형성에 효과.

연구 설계 및 가설: 저용량(매일 10mg) Nebivolol 치료 6개월 전과 후, 국소 양성자 MR 분광법(간, 췌장 및 골격근뿐만 아니라 근세포의 트리글리세리드 함량 측정) 및 심장 MRI(구조 및 좌심실의 기능 측정)이 수행됩니다. 또한 6개월 동안 복부 피하 지방 수준을 연구할 것입니다(MRI 및 생체 임피던스).