奥拉帕尼和替莫唑胺治疗复发性胶质母细胞瘤患者
2018年2月1日 更新者：Cancer Research UK
一项针对复发性胶质母细胞瘤患者的口服 PARP 抑制剂奥拉帕尼 (AZD2281) 联合长期低剂量口服替莫唑胺的英国癌症研究 I 期试验
理由：奥拉帕尼可能通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。 化学疗法中使用的药物，如替莫唑胺，以不同的方式阻止肿瘤细胞的生长，要么杀死细胞，要么阻止它们分裂。 奥拉帕尼可以通过使肿瘤细胞对药物更敏感来帮助替莫唑胺杀死更多的肿瘤细胞。
目的：该 I 期试验正在研究奥拉帕尼和替莫唑胺在治疗复发性胶质母细胞瘤患者中的副作用和最佳剂量。
研究概览
地位
完全的
条件
详细说明
目标：
基本的
- 确定奥拉帕尼是否穿过血脑屏障 (BBB) 并在复发性胶质母细胞瘤患者中实现肿瘤渗透。 （阶段1）
- 确定奥拉帕尼和替莫唑胺联合治疗复发性胶质母细胞瘤患者的安全性和耐受性。 (第二阶段)
中学
- 评估复发性胶质母细胞瘤患者的 BBB 破坏和 BBB 通透性。 （第 1 阶段和第 2 阶段最大耐受剂量 [MTD] 扩展队列）
- 评估奥拉帕尼和替莫唑胺联合治疗复发性胶质母细胞瘤患者的可能抗肿瘤活性。 (第二阶段)
第三
- 评估生物标志物作为胶质母细胞瘤患者奥拉帕尼疗效的可能预测指标。
- 优化用于测量肿瘤组织中 PARP 抑制的 DNA 损伤反应的技术。
- 确定胶质母细胞瘤患者手术时奥拉帕尼的血浆浓度。
- 评估手术时外周血单核细胞 (PBMC) 中的 PARP 抑制。
大纲：这是一项多中心、剂量递增研究。
- 第 1 阶段：患者在切除术前连续 3 天每天两次口服固定剂量的奥拉帕尼，然后在切除术的早晨接受一剂口服奥拉帕尼。 手术切除后，患者接受标准护理治疗。 患者接受动态对比增强磁共振成像 (DCE-MRI) 和弥散加权成像 (DWI) 扫描，以评估血脑屏障 (BBB) 的破坏和通透性。
第 1 阶段已完成，证明奥拉帕尼可以穿过 BBB 并在胶质母细胞瘤患者中实现肿瘤渗透。
- 第 2 阶段：患者在切除术前连续 3 天每天一次或两次接受逐渐增加剂量的口服奥拉帕尼，然后在切除术的早晨接受一剂口服奥拉帕尼。 手术恢复后，患者在第 1-42 天接受每天一次或两次口服奥拉帕尼和每天一次口服替莫唑胺。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 8 周重复一次，最多 3 个疗程。 在没有疾病进展的情况下，患者可能会接受 3 个额外的疗程。
一旦确定了最大耐受剂量 (MTD)，再有 10 名患者在 MTD 下接受治疗，作为第 2 阶段 MTD 扩展队列。 这些患者还接受 DCE-MRI 和 DWI 扫描。
所有患者定期进行血液采集以进行药代动力学和药效学研究。
完成研究治疗后，对患者进行为期 28 天的随访，然后每月随访一次，直至解决与研究药物相关的不良事件。
由英国癌症研究中心同行评审和资助或认可。
研究类型
介入性
注册 (预期的)
34
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Birmingham、英国、B15 2TH
- Queen Elizabeth Hospital
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Edinburgh、英国、EH4 2XU
- Western General Hospital
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England
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Bristol、England、英国、BS2 8ED
- Bristol Haematology and Oncology Centre
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Cambridge、England、英国、CB2 0QQ
- Addenbrooke's Hospital
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Manchester、England、英国
- Christie Hospital
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Sutton、England、英国
- Royal Marsden Hospital
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Scotland
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Glasgow、Scotland、英国
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
疾病特征：
- 经组织学证实的 IV 级胶质母细胞瘤
- 根据神经肿瘤学工作组 (RANO) 标准的反应评估对复发或进展性疾病进行放射学诊断，适用于姑息性切除
- 必须有足够数量的可用肿瘤组织
以前接受过根治性放疗或放化疗后辅助化疗的一线治疗
- 没有针对复发性疾病的既往化疗
患者特征：
- 世卫组织绩效状况 0-2
- 预期寿命 > 12 周
- 血红蛋白 ≥ 10.0 克/分升
- 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 10^9/L
- 血小板计数 ≥ 100 x 10^9/L
- 血清胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
- ALT 或 AST ≤ ULN 的 2.5 倍
- 计算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min 或同位素清除率测量值 ≥ 50 mL/min（未校正）
- 未怀孕或哺乳
- 妊娠试验阴性
- 有生育能力的患者必须在研究治疗前 4 周、期间和完成研究治疗后 6 个月内使用一种（男性）或两种（女性）高效避孕方法
- 能够吞咽和保留口服药物
- 由于非恶性全身性疾病，包括活动性不受控制的感染，不存在高医疗风险
- 没有已知的乙型肝炎、丙型肝炎或 HIV 血清阳性
- 过去 12 个月内无并发充血性心力衰竭、既往 NYHA III-IV 级心脏病史、既往心肌缺血史或心律失常史
- 在过去的一个月内没有每周发生 ≥ 3 次的癫痫大发作
- 没有可能干扰研究药物吸收的胃肠道疾病
- 对奥拉帕尼的任何成分没有已知的超敏反应
- 没有已知的对替莫唑胺 (TMZ) 或其任何成分或达卡巴嗪 (DTIC) 的超敏反应（仅适用于参加第 2 阶段研究的患者）
- 没有已知的乳糖不耐症（仅适用于参加 2 期研究的患者）
- 眼睛里没有金属碎片（弹片或子弹伤因不适合进行 MRI 扫描而被排除在外）
- 没有其他情况，在研究者看来，不会使患者成为临床试验的良好候选人
排除标准：
- 见疾病特征
- 除了脱发或 1 级毒性外，以前的治疗没有持续的毒性表现，研究者和药物开发办公室 (DDO) 认为不应排除患者
- 距离之前的放疗、内分泌治疗或免疫治疗至少 12 周
- 自上次大手术后至少 6 周
- 自上次化疗以来至少 4 周
- 至少 4 周之前接种活疫苗（或预计在试验期间接种疫苗，并且在接受最后一次研究治疗后至少 6 个月），包括 BCG 和黄热病疫苗
- 之前没有使用过 PARP 抑制剂，包括奥拉帕尼
- 患者之前没有做过尚未康复的大胸或腹部手术
- 没有做过心脏手术
- 没有心脏起搏器
- 入组前 5 天内全身性类固醇剂量没有变化（即入组时必须使用稳定剂量并在整个治疗期间保持稳定剂量）
- 从进入筛选期到最后一剂研究药物后 28 天，没有草药补充剂和/或摄入已知会调节 CYP3A4 酶活性的食物
- 没有已知可作为 CYP3A4 强效诱导剂的并发药物，包括苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、利福平、利福喷丁、利福布汀、奈韦拉平、莫达非尼或贯叶连翘（苯巴比妥的清除期为 5 周，所有其他药物为 3 周）
- 没有已知为 CYP3A4 强效抑制剂的并发药物，包括酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、泰利霉素、克拉霉素或奈非那韦（清除期为 1 周）
没有同时或计划参与另一项介入临床研究
- 参与观察性研究是可以接受的
- 不同时使用华法林（需要抗凝的患者应皮下注射低分子肝素）
没有其他同时进行的抗癌治疗（包括放疗）或研究药物
- 研究开始前 4 周内未输血 出现提示骨髓增生异常或 AML 的特征
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 屏蔽：无（打开标签）
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
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在研究第 1 阶段接受治疗的 6 名患者中，至少有 1 名患者使用液相色谱质谱法 (LC-MS) 检测肿瘤组织中的奥拉帕尼
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奥拉帕尼联合替莫唑胺的最大耐受剂量（2 期）
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NCI CTCAE 4.02 版（第 2 阶段）评估的毒性特征和剂量限制毒性
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次要结果测量
结果测量 |
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通过动态对比增强磁共振成像 (DCE-MRI) 和扩散加权成像 (DWI) 测量血脑屏障 (BBB) 破坏和通透性生物标志物（第 1 阶段和第 2 阶段 MTD 扩展队列）
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根据传统 MRI 和临床评估（第 2 阶段）的神经肿瘤学工作组 (RANO) 反应评估标准评估的术后 6 个月无进展生存期
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其他结果措施
结果测量 |
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DNA修复基因的基因拷贝数分析
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DNA 修复基因表达的量化
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通过 DNA 的亚硫酸氢盐修饰和焦磷酸测序测量 MGMT 启动子基因的甲基化
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通过多重 PCR 测量微卫星不稳定性
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通过定量实时聚合酶链反应 (QRT-PCR) 分析测量错配修复 (MMR) 基因表达
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磷酸酶和张力蛋白同系物 (PTEN) 蛋白和基因表达的测量
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通过 γH2AX 免疫染色定量肿瘤组织中的整体 DNA 链断裂
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作为同源重组 (HR) 修复活动标记的 Rad51 病灶和核染色强度的测量
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通过 LC-MS 测量奥拉帕尼的血浆水平
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通过经过验证的测定法测量 PARP 抑制
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使用 LC-MS 检测肿瘤边缘组织中的奥拉帕尼
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Anthony Chalmers, Prof、Beatson West of Scotland Cancer Centre
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2011年7月1日
初级完成 (实际的)
2017年6月20日
研究完成 (实际的)
2017年6月20日
研究注册日期
首次提交
2011年7月7日
首先提交符合 QC 标准的
2011年7月7日
首次发布 (估计)
2011年7月11日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2018年2月5日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2018年2月1日
最后验证
2018年2月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- CDR0000702605
- CRUK-CR0901-11
- EUDRACT-2010-018615-15
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
不
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
在美国制造并从美国出口的产品
不
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