艾曲波帕治疗血小板减少性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者（GCLLSG 的 CLL2S 研究）
一项评估艾曲波帕的安全性、有效性和药代动力学的 I/II 期多中心试验，在烷化剂和/或基于嘌呤类似物的治疗之前对血小板减少性慢性淋巴细胞白血病患者进行评估
研究概览
详细说明
该研究分为第一阶段和第二阶段部分。 I 期部分采用开放标签、剂量递增设计，以找到合适、可行的艾曲波帕剂量，以实现血小板计数的持久增加。
在 II 期，患者将被随机分配（2:1 艾曲波帕：安慰剂），以探索疗效并确认从 I 期确定的艾曲波帕剂量的安全性。艾曲波帕/安慰剂将在每个周期开始前给药，并将持续到所有周期治疗直至受试者完成化疗。 II 期艾曲波帕的给药时间表和给药天数将根据 I 期分析的数据确定，但不会超过规定的最大耐受剂量 (MTD)。
严重的血小板减少症是 CLL 患者常见的相关血液病症。 在疾病的早期阶段，轻度血小板减少症在大约 25% 的 CLL 患者中很常见。 在疾病后期，骨髓将被肿瘤细胞更广泛地浸润，这会导致更严重的血小板减少症。 CLL 患者的血小板减少症可能由疾病、骨髓堆积或自身免疫/ITP 引起。 对于出现严重血小板减少症的 CLL 患者，治疗选择有限，血小板输注很常见。 此外，由于严重的血小板减少症，可能会阻碍用化学疗法治疗 CLL 患者以治疗该疾病。 严重的血小板减少症的临床后果包括出血倾向增加，这可能是由于血小板减少症、止血受损和化疗延迟导致疾病控制不理想所致。
艾曲波帕是一种口服生物可利用的小分子 TPO 受体 (TPO-R) 激动剂，由葛兰素史克 (GSK) 开发，用于治疗血小板减少症。 艾曲波帕已被证明可以刺激血小板生成并提高健康志愿者和慢性 ITP 患者以及与丙型肝炎病毒 (HCV) 相关的血小板减少症患者的血小板计数（Jenkins，Blood 2007；Bussel，NEJM 2007；McHutchinson NEJM 2007） .
目前尚不清楚伴有 CLL 的血小板减少患者的最佳艾曲波帕剂量。 因此，本研究的一个目标是在烷化剂和/或基于氟达拉滨的治疗之前，为伴有 CLL 的血小板减少患者确定安全有效的艾曲波帕剂量。 本研究建议的艾曲波帕给药剂量为 75 mg 至 300 mg，每天一次。
作为该试验的先决条件，主要研究者的实验室已就艾曲波帕对 CLL 细胞存活、分化和增殖的体外影响进行了详细研究。 结果表明，艾曲波帕不太可能作为 CLL 的生长因子。 因此，研究其对 CLL 中血小板计数影响的临床试验是有必要的（Zenz T. 等人，ASH 2009）。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Vienna、奥地利、1090
- Medizinische Universität Wien, Innere Medizin I, Abt. Hämatologie und Hämastaseologie
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Cologne、德国、50924
- Universitätsklinikum Köln; Klinik I für Innere Medizin
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Dresden、德国、01307
- Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Med. Klinik und Poliklinik I
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Erlangen、德国、91052
- Gemeinschaftspraxis für Innere Medizin, Hämatologie und internistische Onkologie
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Essen、德国、45147
- Universitätsklinikum; Klinik für Hämatologie
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Frankfurt (Oder)、德国、15236
- Klinikum Frankfurt (Oder) Medizinische Klinik I
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Kiel、德国、24116
- Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, II. Medizinische Klinik und Poliklinik im Städtischen Krankenhaus
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Leer、德国、26789
- Onkologische Schwerpunktpraxis Leer-Emden
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München、德国、80804
- Städtisches Klinikum München GmbH, Klinikum Schwabing, Klinik für Hämatologie, Immunologie, Palliativmedizin, Infektiologie und Tropenmedizin
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Ulm、德国、89081
- Universitätsklinikum Ulm, Medizinische Klinik III
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- CLL 确诊（基于在科隆 GCLLSG 中央参比实验室进行的免疫表型分析）
- 筛选时血小板计数<50 000/μl（测量并确认两次）
- 患者计划接受烷化剂和/或基于氟达拉滨的治疗作为二线或更高线治疗
- ECOG 性能状态 0-2
- 年龄 >= 18 岁
- 在执行任何特定于研究的程序之前，根据 ICH-GCP 和国家/地方法规签署书面知情同意书
- 妊娠试验阴性并愿意在治疗期间和治疗结束后 6 个月（男性或女性）使用高效避孕方法（根据机构标准）（充分：口服避孕药、宫内节育器或屏障法与杀精剂果冻相结合） .
- 能够理解并遵守方案要求和说明，并打算按计划完成研究。
- 进入研究时肾功能良好（肌酐不得超过正常上限 (ULN) 参考范围的 50% 以上）
- 足够的肝功能：胆红素≤正常上限的1.5倍。 ALT 或 AST <= 正常上限的 3 倍，无 CLL 肝脏受累，且 <= 正常上限的 5 倍，如果有 CLL 肝脏受累
- 凝血酶原时间 (PT/INR) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 必须在正常范围的 80% 至 120% 之间，且无高凝状态病史
- 总白蛋白不得低于正常下限 (LLN) 的 20% 以上。
排除标准：
- 主要由 ITP 引起的血小板减少症
- 难治性 CLL：定义为治疗失败（未能达到 CR 或 PR）或最后一次基于氟达拉滨和/或苯达莫司汀的治疗后 6 个月内疾病进展。 注意：允许接受利妥昔单抗单一疗法作为最后一种疗法的受试者
- 没有先前的 CLL 治疗
- 活动性自身免疫性溶血性贫血 (AIHA) 需要皮质类固醇治疗 > 100mg 相当于氢化可的松或化疗
- 筛选时血小板计数 > 50 000/μl
- 里希特的转变
- B-CLL 的 CNS 受累
- 需要全身性抗生素、抗真菌或抗病毒治疗的活动性传染病
- 除 CLL 以外的既往或当前恶性肿瘤（皮肤基底细胞癌或宫颈或乳腺原位癌除外），除非在进入试验前至少 2 年以治愈为目的成功治疗了肿瘤
- 有临床意义的心脏病包括不稳定型心绞痛、6个月内急性心肌梗死、充血性心力衰竭等。
- 重大脑血管病史
- 复发性静脉血栓形成或肺栓塞
- 糖皮质激素，除非剂量 <= 100 mg/day 氢化可的松（或等效剂量的其他糖皮质激素）和除 CLL 以外的其他恶化（例如 哮喘）
- 已知的 HIV 阳性
- 活动性乙型、丙型肝炎
- 在首次服用艾曲波帕之前的 30 天或五个半衰期（以较长者为准）内使用研究药物进行治疗。
- 已知或怀疑无法遵守研究方案的受试者
- 在过去 6 个月内有近期动脉或静脉血栓形成史（中风、短暂性脑缺血发作、心肌梗塞、深静脉血栓形成或肺栓塞）的患者。 反复发生动脉或静脉血栓栓塞事件的患者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：艾曲波帕
在 II 期，患者将被随机分配（2:1 艾曲波帕：安慰剂）接受艾曲波帕或安慰剂，以探索疗效并确认从 I 期确定的艾曲波帕剂量的安全性。
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第一阶段： 单臂剂量递增试验部分，测试 4 剂艾曲波帕（75 毫克、150 毫克、225 毫克、300 毫克），以找到合适、可行的剂量，以实现血小板计数的持久增加（≥100,000/µl）。 Eltrombopag 将以相应的剂量水平每天给药一次，持续 2 周（除非血小板计数升至 > 400,000/µl）。 第二阶段： 患者将被随机分配（2：1 eltrombopag：安慰剂）以探索疗效并确认 I 期确定剂量水平的安全性。Eltrombopag/安慰剂将在每个周期开始前给药（并且可能在化疗治疗之后，具体取决于来自阶段的数据I)，并将在所有治疗周期中继续，直到受试者完成化疗（烷化剂和/或基于嘌呤类似物的治疗）。 II 期艾曲波帕给药的时间表和天数将根据 I 期分析的数据确定。
其他名称：
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安慰剂比较：薄膜包衣片
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剂型、频率和持续时间与实验组完全相同。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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血小板计数的变化
大体时间：长达 7 个月
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考核时间点： 治疗前1周；治疗期间每周 2-3 次；治疗结束后30d 治疗时间：
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长达 7 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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不良事件
大体时间：长达 8 个月
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评估时间点：治疗前 1 周和治疗期间持续至最后一次艾曲波帕/安慰剂给药后第 60 天。 治疗持续时间：见主要结果指标。 |
长达 8 个月
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生命体征变化
大体时间：长达 7 个月
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评估时间点：治疗前1周；在每个化疗周期开始时（第二阶段）；最后一次服用艾曲波帕/安慰剂后第 30 天。
治疗持续时间：见主要结果指标。
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长达 7 个月
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临床实验室参数的变化
大体时间：长达 7 个月
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评估时间点：治疗前1周；在每个化疗周期开始时（第二阶段）；最后一次服用艾曲波帕/安慰剂后第 30 天。
治疗持续时间：见主要结果指标。
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长达 7 个月
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出血事件
大体时间：长达 7 个月
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评估时间点：治疗前1周；在每个化疗周期开始时（第二阶段）；最后一次服用艾曲波帕/安慰剂后第 30 天。 由 WHO 出血量表评估。 治疗持续时间：见主要结果指标。 |
长达 7 个月
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所需的血小板输注次数
大体时间：长达 7 个月
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评估时间点：治疗前1周；在每个化疗周期开始时（第二阶段）；最后一次艾曲波帕/安慰剂给药后第 30 天 治疗持续时间：参见主要结果指标。
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长达 7 个月
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化疗剂量延迟/剂量减少的次数
大体时间：长达 7 个月
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评估时间点：治疗前1周；在每个化疗周期开始时（第二阶段）；最后一次服用艾曲波帕/安慰剂后第 30 天。
仅在第二阶段。
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长达 7 个月
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CLL 总缓解率
大体时间：长达 7 个月
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评估时间点：每个化疗周期开始时（二期）；最后一次服用艾曲波帕/安慰剂后第 30 天。
仅在第二阶段。
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长达 7 个月
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CLL 进展时间
大体时间：长达 2 年
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仅在第二阶段。 基于以下分层因素的预定义子组：
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长达 2 年
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艾曲波帕的谷水平药代动力学
大体时间：长达 6 个月
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每周第 1 天使用艾曲波帕进行评估。
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长达 6 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Stephan Stilgenbauer, Prof. Dr.、Universitätsklinikum Ulm, Medizinische Klinik III
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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