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Eltrombopag chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique thrombocytopénique (LLC) (étude CLL2S du GCLLSG)

27 mai 2015 mis à jour par: Stephan Stilgenbauer, University of Ulm

Un essai multicentrique de phase I/II pour évaluer l'innocuité, l'efficacité et la pharmacocinétique d'Eltrombopag, administré à des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique thrombocytopénique avant l'administration d'agents alkylants et/ou d'un traitement à base d'analogues puriques

Le but de cette étude est de trouver la dose appropriée d'eltrombopag chez les patients atteints de LLC thrombocytopénique, qui raccourcit la durée de la thrombocytopénie et atteint une numération plaquettaire ≥ 100/nl avant le début d'une chimiothérapie contenant des agents alkylants et/ou des analogues puriques.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'étude est divisée en une phase I et une phase II. La partie de phase I utilise une conception ouverte d'escalade de dose afin de trouver la dose appropriée et réalisable d'eltrombopag pour obtenir une augmentation durable du nombre de plaquettes.

En phase II, les patients seront randomisés (2:1 eltrombopag : placebo) pour explorer l'efficacité et confirmer l'innocuité de la dose d'eltrombopag identifiée à partir de la phase I. Eltrombopag/placebo sera administré avant le début de chaque cycle et se poursuivra pendant tous les cycles de traitement jusqu'à ce que les sujets terminent le traitement par chimiothérapie. Le calendrier et les jours d'administration d'eltrombopag dans la phase II seront déterminés sur la base des données analysées de la phase I, mais ne dépasseront pas la dose maximale tolérable (DMT) définie.

La thrombocytopénie sévère est une affection hématologique fréquemment associée chez les patients atteints de LLC. Aux premiers stades de la maladie, une thrombocytopénie légère est courante chez environ 25 % des patients atteints de LLC. Plus tard dans la maladie, la moelle osseuse deviendra plus largement infiltrée par les cellules néoplasiques, ce qui entraînera une thrombocytopénie plus grave. La thrombocytopénie chez les patients atteints de LLC peut résulter de la maladie, d'une accumulation de moelle ou d'une auto-immunité/PTI. Pour les patients atteints de LLC qui développent une thrombocytopénie sévère, les options de traitement sont limitées et l'administration de transfusions de plaquettes est courante. De plus, le traitement des patients atteints de LLC par chimiothérapie pour traiter la maladie peut être entravé en raison d'une thrombocytopénie sévère. Les conséquences cliniques d'une thrombocytopénie sévère comprennent une tendance accrue aux saignements, probablement due à une thrombocytopénie, une hémostase compromise et une administration retardée de la chimiothérapie avec pour conséquence un contrôle moins optimal de la maladie.

Eltrombopag est un agoniste du récepteur TPO (TPO-R) à petite molécule biodisponible par voie orale en cours de développement par GlaxoSmithKline (GSK) comme traitement de la thrombocytopénie. Il a été démontré qu'Eltrombopag stimule la production de plaquettes et augmente le nombre de plaquettes chez des volontaires sains et chez des patients atteints de PTI chronique, ainsi que chez des patients atteints de thrombocytopénie liée au virus de l'hépatite C (VHC) (Jenkins, Blood 2007 ; Bussel, NEJM 2007 ; McHutchinson NEJM 2007) .

La dose optimale d'eltrombopag pour les patients thrombocytopéniques atteints de LLC est actuellement inconnue. En tant que tel, l'un des objectifs de cette étude est de définir une dose sûre et efficace d'eltrombopag pour les patients thrombocytopéniques atteints de LLC avant un agent alkylant et/ou un traitement à base de fludarabine. Les doses d'eltrombopag proposées pour l'administration dans cette étude sont de 75 mg jusqu'à 300 mg une fois par jour.

Comme condition préalable à l'essai, des études détaillées ont été réalisées dans le laboratoire du chercheur principal sur les effets in vitro de l'eltrombopag sur les cellules LLC concernant la survie, la différenciation et la prolifération cellulaires. Les résultats suggèrent qu'il est peu probable qu'eltrombopag agisse comme un facteur de croissance dans la LLC. Par conséquent, des essais cliniques examinant son effet sur la numération plaquettaire dans la LLC sont justifiés (Zenz T. et al., ASH 2009).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

4

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Cologne, Allemagne, 50924
        • Universitätsklinikum Köln; Klinik I für Innere Medizin
      • Dresden, Allemagne, 01307
        • Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Med. Klinik und Poliklinik I
      • Erlangen, Allemagne, 91052
        • Gemeinschaftspraxis für Innere Medizin, Hämatologie und internistische Onkologie
      • Essen, Allemagne, 45147
        • Universitätsklinikum; Klinik für Hämatologie
      • Frankfurt (Oder), Allemagne, 15236
        • Klinikum Frankfurt (Oder) Medizinische Klinik I
      • Kiel, Allemagne, 24116
        • Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, II. Medizinische Klinik und Poliklinik im Städtischen Krankenhaus
      • Leer, Allemagne, 26789
        • Onkologische Schwerpunktpraxis Leer-Emden
      • München, Allemagne, 80804
        • Städtisches Klinikum München GmbH, Klinikum Schwabing, Klinik für Hämatologie, Immunologie, Palliativmedizin, Infektiologie und Tropenmedizin
      • Ulm, Allemagne, 89081
        • Universitätsklinikum Ulm, Medizinische Klinik III
  • L'Autriche
      • Vienna, L'Autriche, 1090
        • Medizinische Universität Wien, Innere Medizin I, Abt. Hämatologie und Hämastaseologie

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Diagnostic confirmé de LLC (immunophénotypage basé sur le laboratoire central de référence du GCLLSG à Cologne)
  • Numération plaquettaire <50 000/μl au moment du dépistage (mesurée et confirmée deux fois)
  • Il est prévu que le patient reçoive des agents alkylants et/ou un traitement à base de fludarabine en tant que traitement de 2e ligne ou plus
  • Statut de performance ECOG de 0-2
  • Âge >= 18 ans
  • Consentement éclairé écrit signé, conformément à l'ICH-GCP et à la réglementation nationale / locale, avant d'effectuer toute procédure spécifique à l'étude
  • Test de grossesse négatif et volonté d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (selon la norme institutionnelle) pendant le traitement et pendant 6 mois (homme ou femme) après la fin du traitement (adéquat : contraceptifs oraux, dispositif intra-utérin ou méthode de barrière en conjonction avec de la gelée spermicide) .
  • Capable de comprendre et de se conformer aux exigences et aux instructions du protocole et avoir l'intention de terminer l'étude comme prévu.
  • Fonction rénale adéquate (la créatinine ne doit pas dépasser la limite supérieure de la plage de référence normale (LSN) de plus de 50 %) à l'entrée dans l'étude
  • Fonction hépatique adéquate : bilirubine £ 1,5 fois la limite supérieure de la normale. ALT ou AST <= 3 fois la limite supérieure de la normale sans atteinte hépatique avec LLC et <= 5 fois la limite supérieure de la normale en cas d'atteinte hépatique avec LLC
  • Le temps de prothrombine (PT/INR) et le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) doivent être compris entre 80 et 120 % de la plage normale sans antécédent d'état d'hypercoagulabilité
  • L'albumine totale ne doit pas être inférieure à la limite inférieure de la normale (LLN) de plus de 20 %.

Critère d'exclusion:

  • Thrombocytopénie principalement causée par le PTI
  • LLC réfractaire : définie comme un échec du traitement (incapacité à obtenir une RC ou une RP) ou une progression de la maladie dans les 6 mois suivant le dernier traitement à base de fludarabine et/ou de bendamustine. REMARQUE : les sujets réfractaires à la monothérapie au rituximab en tant que dernier traitement sont autorisés
  • Aucun traitement antérieur pour la LLC
  • Anémie hémolytique auto-immune active (AIHA) nécessitant une corticothérapie> 100 mg équivalent à l'hydrocortisone ou à la chimiothérapie
  • Numération plaquettaire > 50 000/μl au dépistage
  • La métamorphose de Richter
  • Atteinte du système nerveux central de la LLC-B
  • Maladie infectieuse active nécessitant des antibiotiques systémiques, un traitement antifongique ou antiviral
  • Malignité passée ou actuelle autre que la LLC (à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein) à moins que la tumeur n'ait été traitée avec succès avec une intention curative au moins 2 ans avant l'entrée dans l'essai
  • Maladie cardiaque cliniquement significative, y compris angor instable, infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois, insuffisance cardiaque congestive, etc.
  • Antécédents de maladie cérébrovasculaire importante
  • Thrombose veineuse récurrente ou embolie pulmonaire
  • Glucocorticoïdes, sauf s'ils sont administrés à des doses <= 100 mg/jour d'hydrocortisone (ou une dose équivalente d'autres glucocorticoïdes) et pour les exacerbations autres que la LLC (par ex. asthme)
  • Positivité connue pour le VIH
  • Hépatite active B, C
  • Traitement avec un médicament expérimental dans les 30 jours ou cinq demi-vies (selon la plus longue) précédant la première dose d'eltrombopag.
  • Sujets connus ou suspectés de ne pas pouvoir se conformer à un protocole d'étude
  • Patients ayant des antécédents récents de thrombose artérielle ou veineuse (accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, infarctus du myocarde, thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) au cours des 6 mois précédents. Patients présentant des événements thromboemboliques artériels ou veineux récurrents.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Eltrombopag
Dans la phase II, les patients seront randomisés (eltrombopag 2:1 : placebo) pour recevoir soit eltrombopag, soit un placebo afin d'explorer l'efficacité et de confirmer l'innocuité de la dose d'eltrombopag identifiée lors de la phase I.
Médicament: Eltrombopag

La phase I:

Partie d'essai d'escalade de dose à un seul bras, pour tester 4 doses d'eltrombopag (75 mg, 150 mg, 225 mg, 300 mg) afin de trouver la dose appropriée et réalisable pour obtenir une augmentation durable du nombre de plaquettes (≥ 100 000/µl). Eltrombopag sera administré une fois par jour au niveau de dose respectif pendant 2 semaines (sauf si le nombre de plaquettes s'élève à > 400 000/µl).

Phase II:

Les patients seront randomisés (2:1 eltrombopag : placebo) pour explorer l'efficacité et confirmer l'innocuité du niveau de dose identifié à partir de la phase I. Eltrombopag/placebo sera administré avant le début de chaque cycle (et éventuellement après le traitement de chimiothérapie en fonction des données de la phase I), et se poursuivra pendant tous les cycles de traitement jusqu'à ce que les sujets terminent la chimiothérapie (agents alkylants et/ou traitement à base d'analogues de purine). Le calendrier et les jours de dosage d'eltrombopag dans la phase II seront déterminés sur la base des données analysées de la phase I.

Autres noms:
  • Révolade
  • Promacta
Comparateur placebo: Comprimé pelliculé
Médicament: Placebo
Forme posologique, fréquence et durée exactement comme dans le bras expérimental.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification du nombre de plaquettes
Délai: jusqu'à 7 mois

Points temporels de l'évaluation :

1 semaine avant le traitement ; 2 à 3 fois/semaine pendant le traitement ; 30j après la fin du traitement

Durée du traitement :

  • Phase I : deux semaines
  • Phase II : Eltrombopag est administré en traitement concomitant à la chimiothérapie, avec un max. durée de max. 6 cycles de 28 jours chacun. Le calendrier exact d'administration d'Eltrombopag sera déterminé après évaluation des résultats de la phase I.
jusqu'à 7 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Événements indésirables
Délai: jusqu'à 8 mois

Points temporels d'évaluation : 1 semaine avant et en continu pendant le traitement jusqu'au jour 60 après la dernière administration d'eltrombopag/placebo.

Durée du traitement : voir critère de jugement principal.
jusqu'à 8 mois
Modification des signes vitaux
Délai: jusqu'à 7 mois
Moments d'évaluation : 1 semaine avant le traitement ; au début de chaque cycle de chimiothérapie (Phase II) ; jusqu'au 30e jour après la dernière administration d'eltrombopag/placebo. Durée du traitement : voir critère de jugement principal.
jusqu'à 7 mois
Modification des paramètres de laboratoire clinique
Délai: jusqu'à 7 mois
Moments d'évaluation : 1 semaine avant le traitement ; au début de chaque cycle de chimiothérapie (Phase II) ; jusqu'au 30e jour après la dernière administration d'eltrombopag/placebo. Durée du traitement : voir critère de jugement principal.
jusqu'à 7 mois
Événements hémorragiques
Délai: jusqu'à 7 mois

Moments d'évaluation : 1 semaine avant le traitement ; au début de chaque cycle de chimiothérapie (Phase II) ; jusqu'au 30e jour après la dernière administration d'eltrombopag/placebo.

Évalué par l'échelle de saignement de l'OMS. Durée du traitement : voir critère de jugement principal.
jusqu'à 7 mois
Nombre de transfusions de plaquettes requises
Délai: jusqu'à 7 mois
Moments d'évaluation : 1 semaine avant le traitement ; au début de chaque cycle de chimiothérapie (Phase II) ; jusqu'au 30e jour après la dernière administration d'eltrombopag/placebo Durée du traitement : voir critère de jugement principal.
jusqu'à 7 mois
Nombre de retards de dose de chimiothérapie/réduction de dose
Délai: jusqu'à 7 mois
Moments d'évaluation : 1 semaine avant le traitement ; au début de chaque cycle de chimiothérapie (Phase II) ; jusqu'au 30e jour après la dernière administration d'eltrombopag/placebo. En phase II uniquement.
jusqu'à 7 mois
Taux de réponse global de la LLC
Délai: jusqu'à 7 mois
Points temporels d'évaluation : au début de chaque cycle de chimiothérapie (phase II) ; jusqu'au 30e jour après la dernière administration d'eltrombopag/placebo. En phase II uniquement.
jusqu'à 7 mois
Délai de progression de la LLC
Délai: jusqu'à 2 ans

En phase II uniquement.

Sous-groupes prédéfinis basés sur les facteurs de stratification suivants :

  • lignes de traitement antérieures (1 vs 2 vs 3)
  • numération plaquettaire au départ ≤ 30 000/µL vs > 30 000
jusqu'à 2 ans
Pharmacocinétique minimale de l'eltrombopag
Délai: Jusqu'à 6 mois
Évaluation au jour 1 de chaque semaine avec administration d'eltrombopag.
Jusqu'à 6 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Ulm

Collaborateurs

GlaxoSmithKline
WiSP Wissenschaftlicher Service Pharma GmbH
German CLL Study Group

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Stephan Stilgenbauer, Prof. Dr., Universitätsklinikum Ulm, Medizinische Klinik III

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 octobre 2011

Achèvement primaire (Réel)

1 novembre 2013

Achèvement de l'étude (Réel)

1 novembre 2014

Dates d'inscription aux études

Première soumission

30 juin 2011

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 juillet 2011

Première publication (Estimation)

19 juillet 2011

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

28 mai 2015

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

27 mai 2015

Dernière vérification

1 mai 2015

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CLL2S
  • 2010-023022-20 (Numéro EudraCT)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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