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Eltrombopag bei Patienten mit thrombozytopenischer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) (CLL2S-Studie zu GCLLSG)

27. Mai 2015 aktualisiert von: Stephan Stilgenbauer, University of Ulm

Eine multizentrische Phase-I/II-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Eltrombopag, das Patienten mit thrombozytopenischer chronischer lymphatischer Leukämie vor Alkylierungsmitteln und/oder einer auf Purinanalogen basierenden Therapie verabreicht wird

Ziel dieser Studie ist es, die geeignete Eltrombopag-Dosis bei thrombozytopenischen CLL-Patienten zu finden, die die Dauer der Thrombozytopenie verkürzt und eine Thrombozytenzahl von ≥ 100/nl vor Beginn einer Chemotherapie mit Alkylierungsmitteln und/oder Purinanaloga erreicht.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Studie ist in einen Phase-I- und einen Phase-II-Teil unterteilt. Der Phase-I-Teil verwendet ein offenes Dosiseskalationsdesign, um die geeignete, praktikable Dosis Eltrombopag zu finden, um eine dauerhafte Erhöhung der Thrombozytenzahl zu erreichen.

In Phase II werden die Patienten randomisiert (2:1 Eltrombopag : Placebo), um die Wirksamkeit zu untersuchen und die Sicherheit der identifizierten Eltrombopag-Dosis aus Phase I zu bestätigen. Eltrombopag/Placebo wird vor Beginn jedes Zyklus verabreicht und wird während aller Zyklen fortgesetzt Behandlung, bis die Probanden die Behandlung mit Chemotherapie abgeschlossen haben. Der Zeitplan und die Tage der Eltrombopag-Dosierung in Phase II werden auf der Grundlage der aus Phase I analysierten Daten festgelegt, überschreiten jedoch nicht die definierte maximal tolerierbare Dosis (MTD).

Eine schwere Thrombozytopenie ist eine häufig assoziierte hämatologische Erkrankung bei Patienten mit CLL. In den frühen Stadien der Erkrankung kommt es bei etwa 25 % der CLL-Patienten häufig zu einer leichten Thrombozytopenie. Im späteren Krankheitsverlauf wird das Knochenmark stärker von neoplastischen Zellen infiltriert, was zu einer schwereren Thrombozytopenie führt. Thrombozytopenie bei Patienten mit CLL kann auf die Krankheit, ein verdichtetes Knochenmark oder auf Autoimmunität/ITP zurückzuführen sein. Für Patienten mit CLL, die eine schwere Thrombozytopenie entwickeln, sind die Behandlungsmöglichkeiten begrenzt und die Verabreichung von Blutplättchentransfusionen ist üblich. Darüber hinaus kann die Behandlung von CLL-Patienten mit einer Chemotherapie zur Behandlung der Krankheit aufgrund einer schweren Thrombozytopenie erschwert werden. Zu den klinischen Folgen einer schweren Thrombozytopenie gehören eine erhöhte Blutungsneigung, wahrscheinlich aufgrund der Thrombozytopenie, eine beeinträchtigte Hämostase und eine verzögerte Verabreichung der Chemotherapie mit der Folge einer weniger optimalen Krankheitskontrolle.

Eltrombopag ist ein oral bioverfügbarer niedermolekularer TPO-Rezeptor (TPO-R)-Agonist, der von GlaxoSmithKline (GSK) zur Behandlung von Thrombozytopenie entwickelt wird. Eltrombopag stimuliert nachweislich die Blutplättchenproduktion und erhöht die Blutplättchenzahl bei gesunden Probanden und bei Patienten mit chronischer ITP sowie bei Patienten mit Thrombozytopenie im Zusammenhang mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) (Jenkins, Blood 2007; Bussel, NEJM 2007; McHutchinson NEJM 2007). .

Die optimale Eltrombopag-Dosis für thrombozytopenische Patienten mit CLL ist derzeit nicht bekannt. Daher besteht ein Ziel dieser Studie darin, eine sichere und wirksame Eltrombopag-Dosis für thrombozytopenische Patienten mit CLL vor einer Alkylierungsmittel- und/oder Fludarabin-basierten Therapie zu definieren. Die für die Verabreichung in dieser Studie vorgeschlagenen Eltrombopag-Dosen betragen 75 mg bis 300 mg einmal täglich.

Als Voraussetzung für die Studie wurden im Labor des Hauptforschers detaillierte Studien zu den In-vitro-Wirkungen von Eltrombopag auf CLL-Zellen hinsichtlich Zellüberleben, Differenzierung und Proliferation durchgeführt. Die Ergebnisse legen nahe, dass Eltrombopag wahrscheinlich nicht als Wachstumsfaktor bei CLL wirkt. Daher sind klinische Studien zur Untersuchung der Wirkung auf die Thrombozytenzahl bei CLL erforderlich (Zenz T. et al., ASH 2009).

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

4

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Deutschland
      • Cologne, Deutschland, 50924
        • Universitätsklinikum Köln; Klinik I für Innere Medizin
      • Dresden, Deutschland, 01307
        • Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Med. Klinik und Poliklinik I
      • Erlangen, Deutschland, 91052
        • Gemeinschaftspraxis für Innere Medizin, Hämatologie und internistische Onkologie
      • Essen, Deutschland, 45147
        • Universitätsklinikum; Klinik für Hämatologie
      • Frankfurt (Oder), Deutschland, 15236
        • Klinikum Frankfurt (Oder) Medizinische Klinik I
      • Kiel, Deutschland, 24116
        • Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, II. Medizinische Klinik und Poliklinik im Städtischen Krankenhaus
      • Leer, Deutschland, 26789
        • Onkologische Schwerpunktpraxis Leer-Emden
      • München, Deutschland, 80804
        • Städtisches Klinikum München GmbH, Klinikum Schwabing, Klinik für Hämatologie, Immunologie, Palliativmedizin, Infektiologie und Tropenmedizin
      • Ulm, Deutschland, 89081
        • Universitätsklinikum Ulm, Medizinische Klinik III
  • Österreich
      • Vienna, Österreich, 1090
        • Medizinische Universität Wien, Innere Medizin I, Abt. Hämatologie und Hämastaseologie

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Bestätigte Diagnose einer CLL (basierend auf der Immunphänotypisierung im zentralen Referenzlabor der GCLLSG in Köln)
  • Thrombozytenzahl < 50.000/μl zum Zeitpunkt des Screenings (zweimal gemessen und bestätigt)
  • Es ist geplant, dass der Patient Alkylierungsmittel und/oder eine Fludarabin-basierte Therapie als Zweit- oder höherwertige Behandlung erhält
  • ECOG-Leistungsstatus von 0-2
  • Alter >= 18 Jahre
  • Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung gemäß ICH-GCP und nationalen/lokalen Vorschriften vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren
  • Negativer Schwangerschaftstest und Bereitschaft zur Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden (nach institutionellem Standard) während der Behandlung und für 6 Monate (männlich oder weiblich) nach Behandlungsende (ausreichend: orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar oder Barrieremethode in Verbindung mit Spermizidgel) .
  • Kann die Protokollanforderungen und -anweisungen verstehen und befolgen und beabsichtigt, die Studie wie geplant abzuschließen.
  • Ausreichende Nierenfunktion (Kreatinin darf die Obergrenze des normalen Referenzbereichs (ULN) nicht um mehr als 50 % überschreiten) bei Studieneintritt
  • Ausreichende Leberfunktion: Bilirubin £ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts. ALT oder AST <= 3-fache Obergrenze des Normalwerts ohne Leberbeteiligung bei CLL und <= 5-fache Obergrenze des Normalwerts bei Leberbeteiligung bei CLL
  • Die Prothrombinzeit (PT/INR) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) müssen innerhalb von 80 bis 120 % des Normalbereichs liegen, ohne dass in der Vergangenheit ein hyperkoagulierbarer Zustand aufgetreten ist
  • Das Gesamtalbumin darf nicht mehr als 20 % unter der unteren Normgrenze (LLN) liegen.

Ausschlusskriterien:

  • Thrombozytopenie, die hauptsächlich durch ITP verursacht wird
  • Refraktäre CLL: definiert als Behandlungsversagen (fehlendes Erreichen einer CR oder PR) oder Krankheitsprogression innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Fludarabin- und/oder Bendamustin-basierten Therapie. HINWEIS: Personen, die auf eine Rituximab-Monotherapie als letzte Therapie nicht ansprechen, sind zulässig
  • Keine vorherige Therapie der CLL
  • Aktive autoimmune hämolytische Anämie (AIHA), die eine Kortikosteroidtherapie > 100 mg entsprechend Hydrocortison oder eine Chemotherapie erfordert
  • Thrombozytenzahl > 50.000/μl beim Screening
  • Richters Transformation
  • ZNS-Beteiligung von B-CLL
  • Aktive Infektionskrankheit, die eine systemische Antibiotika-, Antimykotika- oder antivirale Behandlung erfordert
  • Frühere oder aktuelle Malignität außer CLL (mit Ausnahme von Basalzellkarzinomen der Haut oder In-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses oder der Brust), es sei denn, der Tumor wurde mindestens 2 Jahre vor Studienbeginn erfolgreich mit kurativer Absicht behandelt
  • Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris, akutem Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten, Herzinsuffizienz usw.
  • Vorgeschichte einer schwerwiegenden zerebrovaskulären Erkrankung
  • Wiederkehrende Venenthrombose oder Lungenembolie
  • Glukokortikoide, sofern sie nicht in Dosen <= 100 mg/Tag Hydrocortison (oder einer äquivalenten Dosis anderer Glukokortikoide) verabreicht werden, und bei anderen Exazerbationen als CLL (z. B. Asthma)
  • Bekannte HIV-Positivität
  • Aktive Hepatitis B, C
  • Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Eltrombopag-Dosis.
  • Probanden, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie ein Studienprotokoll nicht einhalten können
  • Patienten mit kürzlich aufgetretener arterieller oder venöser Thrombose (Schlaganfall, transitorischer ischämischer Anfall, Myokardinfarkt, tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie) innerhalb der letzten 6 Monate. Patienten mit wiederkehrenden arteriellen oder venösen thromboembolischen Ereignissen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Eltrombopag
In Phase II werden die Patienten randomisiert (2:1 Eltrombopag : Placebo) und erhalten entweder Eltrombopag oder Placebo, um die Wirksamkeit zu untersuchen und die Sicherheit der identifizierten Eltrombopag-Dosis aus Phase I zu bestätigen.
Arzneimittel: Eltrombopag

Phase I:

Einarmiger Teil der Dosiseskalationsstudie, um 4 Dosen Eltrombopag (75 mg, 150 mg, 225 mg, 300 mg) zu testen, um die geeignete, praktikable Dosis zu finden, um eine dauerhafte Erhöhung der Thrombozytenzahl (≥ 100.000/µl) zu erreichen. Eltrombopag wird 2 Wochen lang einmal täglich in der entsprechenden Dosisstufe verabreicht (es sei denn, die Thrombozytenzahl steigt auf > 400.000/µl).

Phase II:

Die Patienten werden randomisiert (2:1 Eltrombopag : Placebo), um die Wirksamkeit zu untersuchen und die Sicherheit der identifizierten Dosisstufe aus Phase I zu bestätigen. Eltrombopag/Placebo wird vor Beginn jedes Zyklus verabreicht (und möglicherweise nach der Chemotherapie, abhängig von den Daten aus der Phase). I) und wird während aller Behandlungszyklen fortgesetzt, bis die Probanden die Chemotherapie (Alkylierungsmittel und/oder Therapie auf Basis von Purinanalogen) abgeschlossen haben. Der Zeitplan und die Tage der Eltrombopag-Dosierung in Phase II werden auf der Grundlage der aus Phase I analysierten Daten festgelegt.

Andere Namen:
  • Revolade
  • Promacta
Placebo-Komparator: Filmtablette
Arzneimittel: Placebo
Dosierungsform, Häufigkeit und Dauer genau wie im Versuchsarm.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung der Thrombozytenzahl
Zeitfenster: bis zu 7 Monate

Zeitpunkte der Beurteilung:

1 Woche vor der Behandlung; 2–3 Mal/Woche während der Behandlung; 30 Tage nach Ende der Behandlung

Behandlungsdauer:

  • Phase I: Zwei Wochen
  • Phase II: Eltrombopag wird als Begleitbehandlung zur Chemotherapie mit max. Dauer von max. 6 Zyklen à 28 Tage. Der genaue Zeitplan für die Verabreichung von Eltrombopag wird nach Auswertung der Ergebnisse der Phase I festgelegt.
bis zu 7 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Nebenwirkungen
Zeitfenster: bis zu 8 Monate

Zeitpunkte der Beurteilung: 1 Woche vor und kontinuierlich während der Behandlung bis zum 60. Tag nach der letzten Eltrombopag/Placebo-Verabreichung.

Behandlungsdauer: siehe primäres Ergebnismaß.
bis zu 8 Monate
Veränderung der Vitalfunktionen
Zeitfenster: bis zu 7 Monate
Zeitpunkte der Beurteilung: 1 Woche vor der Behandlung; zu Beginn jedes Chemotherapiezyklus (Phase II); bis zum 30. Tag nach der letzten Verabreichung von Eltrombopag/Placebo. Behandlungsdauer: siehe primäres Ergebnismaß.
bis zu 7 Monate
Änderung der klinischen Laborparameter
Zeitfenster: bis zu 7 Monate
Zeitpunkte der Beurteilung: 1 Woche vor der Behandlung; zu Beginn jedes Chemotherapiezyklus (Phase II); bis zum 30. Tag nach der letzten Verabreichung von Eltrombopag/Placebo. Behandlungsdauer: siehe primäres Ergebnismaß.
bis zu 7 Monate
Blutungsereignisse
Zeitfenster: bis zu 7 Monate

Zeitpunkte der Beurteilung: 1 Woche vor der Behandlung; zu Beginn jedes Chemotherapiezyklus (Phase II); bis zum 30. Tag nach der letzten Verabreichung von Eltrombopag/Placebo.

Bewertet anhand der Blutungsskala der WHO. Behandlungsdauer: siehe primäres Ergebnismaß.
bis zu 7 Monate
Anzahl der erforderlichen Thrombozytentransfusionen
Zeitfenster: bis zu 7 Monate
Zeitpunkte der Beurteilung: 1 Woche vor der Behandlung; zu Beginn jedes Chemotherapiezyklus (Phase II); bis zum 30. Tag nach der letzten Verabreichung von Eltrombopag/Placebo. Behandlungsdauer: siehe primäres Ergebnismaß.
bis zu 7 Monate
Anzahl der Verzögerungen/Dosisreduktionen der Chemotherapiedosis
Zeitfenster: bis zu 7 Monate
Zeitpunkte der Beurteilung: 1 Woche vor der Behandlung; zu Beginn jedes Chemotherapiezyklus (Phase II); bis zum 30. Tag nach der letzten Verabreichung von Eltrombopag/Placebo. Nur in Phase II.
bis zu 7 Monate
CLL-Gesamtansprechrate
Zeitfenster: bis zu 7 Monate
Zeitpunkte der Beurteilung: zu Beginn jedes Chemotherapiezyklus (Phase II); bis zum 30. Tag nach der letzten Verabreichung von Eltrombopag/Placebo. Nur in Phase II.
bis zu 7 Monate
Zeit bis zum Fortschreiten der CLL
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre

Nur in Phase II.

Vordefinierte Untergruppen basierend auf den folgenden Schichtungsfaktoren:

  • Vorherige Behandlungslinien (1 vs. 2 vs. 3)
  • Thrombozytenzahl zu Studienbeginn ≤ 30.000/µL vs. > 30.000
bis zu 2 Jahre
Pharmakokinetik von Eltrombopag im Talspiegel
Zeitfenster: bis zu 6 Monaten
Beurteilung am ersten Tag jeder Woche bei Verabreichung von Eltrombopag.
bis zu 6 Monaten

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Ulm

Mitarbeiter

GlaxoSmithKline
WiSP Wissenschaftlicher Service Pharma GmbH
German CLL Study Group

Ermittler

  • Hauptermittler: Stephan Stilgenbauer, Prof. Dr., Universitätsklinikum Ulm, Medizinische Klinik III

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Oktober 2011

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. November 2013

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. November 2014

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

30. Juni 2011

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

18. Juli 2011

Zuerst gepostet (Schätzen)

19. Juli 2011

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

28. Mai 2015

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

27. Mai 2015

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2015

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CLL2S
  • 2010-023022-20 (EudraCT-Nummer)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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