Eltrombopag en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) trombocitopénica (estudio CLL2S de GCLLSG)
Un ensayo multicéntrico de fase I/II para evaluar la seguridad, la eficacia y la farmacocinética de eltrombopag, administrado a pacientes con leucemia linfocítica crónica trombocitopénica antes de los agentes alquilantes y/o la terapia basada en análogos de purina
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El estudio se divide en una fase I y una fase II. La parte de la fase I utiliza un diseño de escalamiento de dosis de etiqueta abierta para encontrar la dosis adecuada y factible de eltrombopag para lograr un aumento duradero en el recuento de plaquetas.
En la fase II, los pacientes serán aleatorizados (2:1 eltrombopag: placebo) para explorar la eficacia y confirmar la seguridad de la dosis de eltrombopag identificada en la Fase I. Eltrombopag/placebo se administrará antes de comenzar cada ciclo y continuará durante todos los ciclos de tratamiento hasta que los sujetos terminen el tratamiento con quimioterapia. El programa y los días de dosificación de eltrombopag en la Fase II se determinarán en función de los datos analizados de la Fase I, pero no excederán la dosis máxima tolerable (MTD) definida.
La trombocitopenia severa es una condición hematológica frecuentemente asociada en pacientes con CLL. En las primeras etapas de la enfermedad, la trombocitopenia leve es común en aproximadamente el 25 % de los pacientes con CLL. Más adelante en la enfermedad, la médula ósea se infiltrará más extensamente por las células neoplásicas, lo que da como resultado una trombocitopenia más grave. La trombocitopenia en pacientes con CLL puede deberse a la enfermedad, a una médula compactada oa autoinmunidad/PTI. Para los pacientes con CLL que desarrollan trombocitopenia severa, las opciones de tratamiento son limitadas y la administración de transfusiones de plaquetas es común. Además, el tratamiento de pacientes con CLL con quimioterapia para tratar la enfermedad puede verse obstaculizado debido a la trombocitopenia grave. Las consecuencias clínicas de la trombocitopenia grave incluyen una mayor tendencia al sangrado, probablemente debido a la trombocitopenia, hemostasia comprometida y administración tardía de quimioterapia con la consecuencia de un control menos óptimo de la enfermedad.
Eltrombopag es un agonista del receptor de TPO (TPO-R) de molécula pequeña biodisponible por vía oral que está siendo desarrollado por GlaxoSmithKline (GSK) como tratamiento para la trombocitopenia. Se ha demostrado que eltrombopag estimula la producción de plaquetas y eleva el recuento de plaquetas en voluntarios sanos y en pacientes con PTI crónica, y en pacientes con trombocitopenia relacionada con el virus de la hepatitis C (VHC) (Jenkins, Blood 2007; Bussel, NEJM 2007; McHutchinson NEJM 2007) .
Actualmente se desconoce la dosis óptima de eltrombopag para pacientes trombocitopénicos con LLC. Como tal, un objetivo de este estudio es definir una dosis segura y eficaz de eltrombopag para pacientes trombocitopénicos con CLL antes de la terapia con agentes alquilantes y/o basada en fludarabina. Las dosis de eltrombopag propuestas para la administración en este estudio son de 75 mg a 300 mg una vez al día.
Como requisito previo para el ensayo, se han realizado estudios detallados en el laboratorio del investigador principal sobre los efectos in vitro de eltrombopag en las células de LLC con respecto a la supervivencia, diferenciación y proliferación celular. Los resultados sugieren que es poco probable que eltrombopag actúe como factor de crecimiento en la CLL. Por lo tanto, se justifican los ensayos clínicos que investiguen su efecto sobre los recuentos de plaquetas en la LLC (Zenz T. et al., ASH 2009).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Cologne, Alemania, 50924
- Universitätsklinikum Köln; Klinik I für Innere Medizin
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Dresden, Alemania, 01307
- Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Med. Klinik und Poliklinik I
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Erlangen, Alemania, 91052
- Gemeinschaftspraxis für Innere Medizin, Hämatologie und internistische Onkologie
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Essen, Alemania, 45147
- Universitätsklinikum; Klinik für Hämatologie
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Frankfurt (Oder), Alemania, 15236
- Klinikum Frankfurt (Oder) Medizinische Klinik I
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Kiel, Alemania, 24116
- Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, II. Medizinische Klinik und Poliklinik im Städtischen Krankenhaus
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Leer, Alemania, 26789
- Onkologische Schwerpunktpraxis Leer-Emden
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München, Alemania, 80804
- Städtisches Klinikum München GmbH, Klinikum Schwabing, Klinik für Hämatologie, Immunologie, Palliativmedizin, Infektiologie und Tropenmedizin
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Ulm, Alemania, 89081
- Universitätsklinikum Ulm, Medizinische Klinik III
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Vienna, Austria, 1090
- Medizinische Universität Wien, Innere Medizin I, Abt. Hämatologie und Hämastaseologie
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico confirmado de LLC (inmunofenotipado basado en el laboratorio central de referencia del GCLLSG en Colonia)
- Recuento de plaquetas <50 000/μl en el momento de la selección (medido y confirmado dos veces)
- Se planea que el paciente reciba agentes alquilantes y/o terapia basada en fludarabina como tratamiento de segunda línea o superior
- Estado de rendimiento ECOG de 0-2
- Edad >= 18 años
- Consentimiento informado por escrito firmado, de acuerdo con ICH-GCP y la regulación nacional/local, antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio
- Prueba de embarazo negativa y voluntad de usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (según el estándar institucional) durante el tratamiento y durante 6 meses (hombre o mujer) después del final del tratamiento (adecuado: anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino o método de barrera junto con gel espermicida) .
- Capaz de comprender y cumplir con los requisitos e instrucciones del protocolo y tiene la intención de completar el estudio según lo planeado.
- Función renal adecuada (la creatinina no debe exceder el límite superior del rango de referencia normal (LSN) en más del 50 %) al ingresar al estudio
- Función hepática adecuada: bilirrubina £ 1,5 veces el límite superior de la normalidad. ALT o AST <= 3 veces el límite superior normal sin compromiso hepático con LLC y <= 5 veces el límite superior normal en caso de compromiso hepático con LLC
- El tiempo de protrombina (PT/INR) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) deben estar dentro del 80 al 120 % del rango normal sin antecedentes de estado de hipercoagulabilidad
- La albúmina total no debe estar por debajo del límite inferior normal (LLN) en más del 20 %.
Criterio de exclusión:
- Trombocitopenia causada principalmente por PTI
- LLC refractaria: definida como fracaso del tratamiento (fracaso en lograr una RC o PR) o progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la última terapia basada en fludarabina y/o bendamustina. NOTA: Se permiten sujetos refractarios a la monoterapia con rituximab como última terapia
- Sin tratamiento previo para la LLC
- Anemia hemolítica autoinmune activa (AIHA) que requiere terapia con corticosteroides> 100 mg equivalente a hidrocortisona o quimioterapia
- Recuento de plaquetas > 50 000/μl en la selección
- transformación de richter
- Compromiso del SNC de B-CLL
- Enfermedad infecciosa activa que requiere tratamiento sistémico con antibióticos, antifúngicos o antivirales
- Neoplasias malignas pasadas o actuales distintas de la LLC (con la excepción del carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma in situ del cuello uterino o de la mama) a menos que el tumor haya sido tratado con éxito con intención curativa al menos 2 años antes del ingreso al ensayo
- Enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye angina inestable, infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses, insuficiencia cardíaca congestiva, etc.
- Antecedentes de enfermedad cerebrovascular importante
- Trombosis venosa recurrente o embolia pulmonar
- Glucocorticoides a menos que se administren en dosis <= 100 mg/día de hidrocortisona (o dosis equivalente de otros glucocorticoides) y para exacerbaciones distintas de la LLC (p. asma)
- Seropositividad conocida al VIH
- Hepatitis B, C activa
- Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de los 30 días o cinco semividas (lo que sea más largo) que preceden a la primera dosis de eltrombopag.
- Sujetos de los que se sabe o se sospecha que no pueden cumplir con un protocolo de estudio
- Pacientes con antecedentes recientes de trombosis arterial o venosa (ictus, accidente isquémico transitorio, infarto de miocardio, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar) en los 6 meses anteriores. Pacientes con eventos tromboembólicos arteriales o venosos recurrentes.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Eltrombopag
En la fase II, los pacientes serán aleatorizados (2:1 eltrombopag: placebo) para recibir eltrombopag o placebo para explorar la eficacia y confirmar la seguridad de la dosis de eltrombopag identificada en la Fase I.
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Fase I: Parte del ensayo de escalada de dosis de un solo brazo, para probar 4 dosis de eltrombopag (75 mg, 150 mg, 225 mg, 300 mg) para encontrar la dosis adecuada y factible para lograr un aumento duradero en el recuento de plaquetas (≥100 000/µl). Eltrombopag se administrará una vez al día al nivel de dosis respectivo durante 2 semanas (a menos que el recuento de plaquetas aumente a > 400.000/µl). Fase II: Los pacientes serán aleatorizados (2:1 eltrombopag : placebo) para explorar la eficacia y confirmar la seguridad del nivel de dosis identificado de la Fase I. Eltrombopag/placebo se administrará antes de comenzar cada ciclo (y posiblemente después del tratamiento de quimioterapia dependiendo de los datos de la fase I), y continuará durante todos los ciclos de tratamiento hasta que los sujetos finalicen la quimioterapia (agentes alquilantes y/o terapia basada en análogos de purina). El horario y los días de dosificación de eltrombopag en la Fase II se determinarán con base en los datos analizados de la Fase I.
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Comprimido recubierto con película
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Forma de dosificación, frecuencia y duración exactamente como el brazo experimental.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Cambio en el recuento de plaquetas
Periodo de tiempo: hasta 7 meses
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Puntos temporales de evaluación: 1 semana antes del tratamiento; 2-3 veces/semana durante el tratamiento; 30d después del final del tratamiento Duración del tratamiento:
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hasta 7 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Eventos adversos
Periodo de tiempo: hasta 8 meses
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Puntos temporales de evaluación: 1 semana antes y continuamente durante el tratamiento hasta el día 60 después de la última administración de eltrombopag/placebo. Duración del tratamiento: ver medida de resultado primaria. |
hasta 8 meses
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Cambio en los signos vitales
Periodo de tiempo: hasta 7 meses
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Puntos temporales de evaluación: 1 semana antes del tratamiento; al inicio de cada ciclo de quimioterapia (Fase II); hasta el día 30 después de la última administración de eltrombopag/placebo.
Duración del tratamiento: ver medida de resultado primaria.
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hasta 7 meses
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Cambio en los parámetros de laboratorio clínico
Periodo de tiempo: hasta 7 meses
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Puntos temporales de evaluación: 1 semana antes del tratamiento; al inicio de cada ciclo de quimioterapia (Fase II); hasta el día 30 después de la última administración de eltrombopag/placebo.
Duración del tratamiento: ver medida de resultado primaria.
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hasta 7 meses
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Eventos de sangrado
Periodo de tiempo: hasta 7 meses
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Puntos temporales de evaluación: 1 semana antes del tratamiento; al inicio de cada ciclo de quimioterapia (Fase II); hasta el día 30 después de la última administración de eltrombopag/placebo. Evaluado por la escala de sangrado de la OMS. Duración del tratamiento: ver medida de resultado primaria. |
hasta 7 meses
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Número de transfusiones de plaquetas requeridas
Periodo de tiempo: hasta 7 meses
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Puntos temporales de evaluación: 1 semana antes del tratamiento; al inicio de cada ciclo de quimioterapia (Fase II); hasta el día 30 después de la última administración de eltrombopag/placebo Duración del tratamiento: véase la medida de resultado primaria.
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hasta 7 meses
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Número de retrasos en la dosis de quimioterapia/reducción de la dosis
Periodo de tiempo: hasta 7 meses
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Puntos temporales de evaluación: 1 semana antes del tratamiento; al inicio de cada ciclo de quimioterapia (Fase II); hasta el día 30 después de la última administración de eltrombopag/placebo.
Solo en la fase II.
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hasta 7 meses
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Tasa de respuesta general de LLC
Periodo de tiempo: hasta 7 meses
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Puntos temporales de evaluación: al inicio de cada ciclo de quimioterapia (Fase II); hasta el día 30 después de la última administración de eltrombopag/placebo.
Solo en la fase II.
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hasta 7 meses
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Tiempo hasta la progresión de la LLC
Periodo de tiempo: hasta 2 años
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Solo en la fase II. Subgrupos predefinidos basados en los siguientes factores de estratificación:
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hasta 2 años
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Farmacocinética a nivel mínimo de eltrombopag
Periodo de tiempo: hasta 6 meses
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Evaluación el día 1 de cada semana con la administración de eltrombopag.
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hasta 6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Stephan Stilgenbauer, Prof. Dr., Universitätsklinikum Ulm, Medizinische Klinik III
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos inmunoproliferativos
- Enfermedades hematológicas
- Trastornos de las plaquetas sanguíneas
- Leucemia de células B
- Leucemia
- Leucemia Linfocítica Crónica De Células B
- Leucemia Linfoide
- Trombocitopenia
Otros números de identificación del estudio
- CLL2S
- 2010-023022-20 (Número EudraCT)
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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