Eltrombopag hos patienter med trombocytopenisk kronisk lymfatisk leukemi (KLL) (CLL2S-studie av GCLLSG)
En fas I/II, multicenterstudie för att utvärdera säkerheten, effekten och farmakokinetiken för Eltrombopag, administrerat till patienter med trombocytopenisk kronisk lymfatisk leukemi före alkyleringsmedel och/eller purinanalogbaserad terapi
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Studien är uppdelad i en fas I- och en fas II-del. Fas I-delen använder en öppen dosökningsdesign för att hitta en lämplig, genomförbar dos av eltrombopag för att uppnå en varaktig ökning av antalet trombocyter.
I fas II kommer patienter att randomiseras (2:1 eltrombopag: placebo) för att undersöka effekten och bekräfta säkerheten för den identifierade eltrombopagdosen från fas I. Eltrombopag/placebo kommer att administreras innan varje cykel påbörjas och kommer att fortsätta under alla cykler av behandling tills försökspersonerna avslutar behandlingen med kemoterapi. Schemat och dagar för eltrombopag-dosering i fas II kommer att bestämmas baserat på data analyserade från fas I, men kommer inte att överskrida den definierade maximala tolererbara dosen (MTD).
Svår trombocytopeni är ett ofta associerat hematologiskt tillstånd hos patienter med KLL. I de tidigare stadierna av sjukdomen är mild trombocytopeni vanlig hos cirka 25 % av KLL-patienterna. Senare i sjukdomen kommer benmärgen att bli mer omfattande infiltrerad av de neoplastiska cellerna, vilket resulterar i svårare trombocytopeni. Trombocytopeni hos patienter med KLL kan bero på sjukdomen, en packad märg eller från autoimmunitet/ITP. För patienter med KLL som utvecklar svår trombocytopeni är behandlingsmöjligheterna begränsade och administrering av blodplättstransfusioner är vanligt. Dessutom kan behandling av KLL-patienter med kemoterapi för att behandla sjukdomen försvåras på grund av svår trombocytopeni. De kliniska konsekvenserna av svår trombocytopeni inkluderar en ökad blödningsbenägenhet, troligen på grund av trombocytopeni, försämrad hemostas och försenad administrering av kemoterapi med följden av mindre optimal sjukdomskontroll.
Eltrombopag är en oralt biotillgänglig liten molekyl TPO-receptor (TPO-R) agonist som utvecklas av GlaxoSmithKline (GSK) som en behandling för trombocytopeni. Eltrombopag har visat sig stimulera blodplättsproduktionen och höjer antalet trombocyter hos friska frivilliga och hos patienter med kronisk ITP och hos patienter med trombocytopeni relaterad till hepatit C-virus (HCV) (Jenkins, Blood 2007; Bussel, NEJM 2007; McHutchinson NEJM 2007) .
Den optimala dosen av eltrombopag för trombocytopeniska patienter med KLL är för närvarande okänd. Som sådan är ett syfte med denna studie att definiera en säker och effektiv dos av eltrombopag för trombocytopeniska patienter med KLL före alkyleringsmedel och/eller fludarabinbaserad behandling. De eltrombopagdoser som föreslås för administrering i denna studie är 75 mg upp till 300 mg en gång dagligen.
Som en förutsättning för prövningen har detaljerade studier utförts i laboratoriet av huvudforskaren om in vitro-effekterna av eltrombopag på KLL-celler avseende cellöverlevnad, differentiering och proliferation. Resultaten tyder på att eltrombopag sannolikt inte fungerar som en tillväxtfaktor vid KLL. Därför är kliniska prövningar som undersöker dess effekt på trombocytantal i KLL motiverade (Zenz T. et al., ASH 2009).
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Cologne, Tyskland, 50924
- Universitätsklinikum Köln; Klinik I für Innere Medizin
-
Dresden, Tyskland, 01307
- Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Med. Klinik und Poliklinik I
-
Erlangen, Tyskland, 91052
- Gemeinschaftspraxis für Innere Medizin, Hämatologie und internistische Onkologie
-
Essen, Tyskland, 45147
- Universitätsklinikum; Klinik für Hämatologie
-
Frankfurt (Oder), Tyskland, 15236
- Klinikum Frankfurt (Oder) Medizinische Klinik I
-
Kiel, Tyskland, 24116
- Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, II. Medizinische Klinik und Poliklinik im Städtischen Krankenhaus
-
Leer, Tyskland, 26789
- Onkologische Schwerpunktpraxis Leer-Emden
-
München, Tyskland, 80804
- Städtisches Klinikum München GmbH, Klinikum Schwabing, Klinik für Hämatologie, Immunologie, Palliativmedizin, Infektiologie und Tropenmedizin
-
Ulm, Tyskland, 89081
- Universitätsklinikum Ulm, Medizinische Klinik III
-
-
-
-
-
Vienna, Österrike, 1090
- Medizinische Universität Wien, Innere Medizin I, Abt. Hämatologie und Hämastaseologie
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Bekräftad diagnos av KLL (baserad immunfenotypning utförd vid det centrala referenslaboratoriet vid GCLLSG i Köln)
- Trombocytantal <50 000/μl vid tidpunkten för screening (uppmätt och bekräftad två gånger)
- Patienten är planerad att få alkylerande medel och/eller fludarabinbaserad behandling som andra eller högre linjens behandling
- ECOG-prestandastatus på 0-2
- Ålder >= 18 år
- Undertecknat skriftligt informerat samtycke, enligt ICH-GCP, och nationell/lokal reglering, innan några studiespecifika procedurer utförs
- Negativt graviditetstest och vilja att använda mycket effektiva preventivmetoder (enligt institutionell standard) under behandlingen och i 6 månader (man eller kvinna) efter avslutad behandling (tillräckligt: orala preventivmedel, intrauterin anordning eller barriärmetod i kombination med spermiedödande gelé) .
- Kunna förstå och följa protokollkrav och instruktioner och har för avsikt att genomföra studien som planerat.
- Tillräcklig njurfunktion (kreatinin får inte överstiga den övre gränsen för normalt referensintervall (ULN) med mer än 50 %) vid studiestart
- Tillräcklig leverfunktion: bilirubin £ 1,5 gånger den övre normalgränsen. ALAT eller ASAT <= 3 gånger den övre normalgränsen utan leverpåverkan med KLL och <= 5 gånger den övre normalgränsen vid leverpåverkan med KLL
- Protrombintid (PT/INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) måste vara inom 80 till 120 % av det normala intervallet utan någon historia av hyperkoagulerbart tillstånd
- Totalt albumin får inte understiga den nedre normalgränsen (LLN) med mer än 20 %.
Exklusions kriterier:
- Trombocytopeni som främst orsakas av ITP
- Refraktär KLL: definieras som behandlingsmisslyckande (misslyckande att uppnå en CR eller PR) eller sjukdomsprogression inom 6 månader efter den senaste fludarabin- och/eller bendamustinbaserad behandling. OBS: Patienter som är refraktära mot rituximab monoterapi som sista behandling är tillåtna
- Ingen tidigare behandling för KLL
- Aktiv autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) som kräver kortikosteroidbehandling >100 mg motsvarande hydrokortison eller kemoterapi
- Trombocytantal > 50 000/μl vid screening
- Richters förvandling
- CNS-inblandning av B-CLL
- Aktiv infektionssjukdom som kräver systemisk antibiotika, svampdödande eller antiviral behandling
- Tidigare eller aktuell malignitet annan än KLL (med undantag för basalcellscancer i huden eller in situ karcinom i livmoderhalsen eller bröstet) såvida inte tumören framgångsrikt behandlats med kurativ avsikt minst 2 år innan försöket påbörjades
- Kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive instabil angina, akut hjärtinfarkt inom 6 månader, kongestiv hjärtsvikt, etc.
- Historik av betydande cerebrovaskulär sjukdom
- Återkommande ventrombos eller lungemboli
- Glukokortikoider om de inte ges i doser <= 100 mg/dag hydrokortison (eller motsvarande dos av andra glukokortikoider) och för andra exacerbationer än KLL (t.ex. astma)
- Känd HIV-positivitet
- Aktiv hepatit B, C
- Behandling med ett prövningsläkemedel inom 30 dagar eller fem halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av eltrombopag.
- Försökspersoner kända eller misstänkta för att inte kunna följa ett studieprotokoll
- Patienter med nyligen anamnes på arteriell eller venös trombos (stroke, övergående ischemisk attack, hjärtinfarkt, djup ventrombos eller lungemboli) under de föregående 6 månaderna. Patienter med återkommande arteriella eller venösa tromboemboliska händelser.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Fyrdubbla
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Eltrombopag
I fas II kommer patienter att randomiseras (2:1 eltrombopag: placebo) för att få antingen eltrombopag eller placebo för att undersöka effekten och bekräfta säkerheten för den identifierade eltrombopagdosen från fas I.
|
Fas I: Enarms dos-eskaleringsförsöksdel, för att testa 4 doser av eltrombopag (75 mg, 150 mg, 225 mg, 300 mg) för att hitta den lämpliga, genomförbara dosen för att uppnå en varaktig ökning av antalet trombocyter (≥100 000/µl). Eltrombopag kommer att administreras en gång dagligen vid respektive dosnivå i 2 veckor (såvida inte trombocytantalet stiger till > 400 000/µl). Fas II: Patienterna kommer att randomiseras (2:1 eltrombopag: placebo) för att undersöka effekten och bekräfta säkerheten för den identifierade dosnivån från fas I. Eltrombopag/placebo kommer att administreras innan varje cykel påbörjas (och eventuellt efter kemoterapibehandling beroende på data från fas I), och kommer att fortsätta under alla behandlingscykler tills försökspersonerna avslutar kemoterapi (alkyleringsmedel och/eller purinanalogbaserad terapi). Schemat och dagar för eltrombopag-dosering i fas II kommer att bestämmas baserat på data analyserade från fas I.
Andra namn:
|
|
Placebo-jämförare: Filmdragerad tablett
|
Doseringsform, frekvens och varaktighet exakt som experimentarm.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förändring av trombocytantal
Tidsram: upp till 7 månader
|
Tidpunkter för bedömning: 1 vecka före behandling; 2-3 gånger/vecka under behandling; 30 d efter avslutad behandling Behandlingslängd:
|
upp till 7 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Biverkningar
Tidsram: upp till 8 månader
|
Tidpunkter för bedömning: 1 vecka före och kontinuerligt under behandling upp till dag 60 efter senaste administrering av eltrombopag/placebo. Behandlingslängd: se primärt resultatmått. |
upp till 8 månader
|
|
Förändring i vitala tecken
Tidsram: upp till 7 månader
|
Tidpunkter för bedömning: 1 vecka före behandling; vid början av varje kemoterapicykel (fas II); upp till dag 30 efter senaste administrering av eltrombopag/placebo.
Behandlingslängd: se primärt resultatmått.
|
upp till 7 månader
|
|
Förändring av kliniska laboratorieparametrar
Tidsram: upp till 7 månader
|
Tidpunkter för bedömning: 1 vecka före behandling; vid början av varje kemoterapicykel (fas II); upp till dag 30 efter senaste administrering av eltrombopag/placebo.
Behandlingslängd: se primärt resultatmått.
|
upp till 7 månader
|
|
Blödande händelser
Tidsram: upp till 7 månader
|
Tidpunkter för bedömning: 1 vecka före behandling; vid början av varje kemoterapicykel (fas II); upp till dag 30 efter senaste administrering av eltrombopag/placebo. Bedömd av WHO:s blödningsskala. Behandlingslängd: se primärt resultatmått. |
upp till 7 månader
|
|
Antal nödvändiga blodplättstransfusioner
Tidsram: upp till 7 månader
|
Tidpunkter för bedömning: 1 vecka före behandling; vid början av varje kemoterapicykel (fas II); upp till dag 30 efter senaste administrering av eltrombopag/placebo Behandlingslängd: se primärt utfallsmått.
|
upp till 7 månader
|
|
Antal kemoterapidosfördröjningar/dosreduktion
Tidsram: upp till 7 månader
|
Tidpunkter för bedömning: 1 vecka före behandling; vid början av varje kemoterapicykel (fas II); upp till dag 30 efter senaste administrering av eltrombopag/placebo.
Endast i fas II.
|
upp till 7 månader
|
|
CLL total svarsfrekvens
Tidsram: upp till 7 månader
|
Tidpunkter för bedömning: vid början av varje kemoterapicykel (fas II); upp till dag 30 efter senaste administrering av eltrombopag/placebo.
Endast i fas II.
|
upp till 7 månader
|
|
Dags för CLL-progression
Tidsram: upp till 2 år
|
Endast i fas II. Fördefinierade undergrupper baserat på följande stratifieringsfaktorer:
|
upp till 2 år
|
|
Eltrombopags farmakokinetik på dalnivå
Tidsram: upp till 6 månader
|
Bedömning dag 1 varje vecka med eltrombopag administrering.
|
upp till 6 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Stephan Stilgenbauer, Prof. Dr., Universitätsklinikum Ulm, Medizinische Klinik III
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- CLL2S
- 2010-023022-20 (EudraCT-nummer)
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .