Sutent®/舒尼替尼 (SU11248) 在 NF-1 丛状神经纤维瘤患者中的研究

纳入标准：

1. 年龄：患者在进入研究时必须年满 3 岁且年满 65 岁
2. 诊断：患者必须符合1型神经纤维瘤病（NF1）的临床诊断标准。 患者必须患有具有临床意义的丛状神经纤维瘤（如果可能，可用组织块进行活检证实）。 具有临床意义的肿瘤是那些可能危及生命或影响重要结构或因疼痛或其他症状而显着损害生活质量的肿瘤。
3. 疾病状态：患者必须患有可测量的疾病。
4. 性能水平：对于年龄 >10 岁的患者，Karnofsky ≥50，对于年龄≤10 岁的患者，Lansky ≥50。 因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以评估绩效评分。

5. 既往治疗：在进入本研究之前，患者必须已从所有既往化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全康复。

   1. 骨髓抑制化疗：不得在进入本研究后 3 周内接受过。
   2. 造血生长因子：生长因子治疗完成后至少 14 天。
   3. 生物制剂（抗肿瘤药物）：生物制剂治疗完成后至少 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 必须与主要研究者讨论此间隔的持续时间。
   4. XRT：局部姑息性 XRT（小端口）≥2 周；如果骨盆辐射≥50%，则必须经过 ≥6 个月；如果有其他实质性 BM 辐射，则必须超过 6 周。

6. 器官功能要求

   A。足够的骨髓功能定义为 i。 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1000/µL ii. 血小板计数≥100,000/µL（不依赖输血，iii. 血红蛋白≥8.0 gm/dL（可能接受红细胞输注） b. 足够的肾功能定义为 i。 肌酐清除率或放射性同位素 GFR ≥70 mL/min/1.73 m2 或 ii。 基于年龄/性别的血清肌酐如下（最大血清肌酐 (mg/dL)）：男性：6 至 <10 岁：1； 10 至 <13 岁：1.2； 13 至 <16 岁：1.5； >16 岁 1.7。 女性：6至<10岁：1； 10 至 <13 岁 1.2； 13 至 <16 岁：1.4； >16 岁：1.4。

   上述阈值肌酐值源自用于估算 GFR 的 Schwartz 公式（Schwartz 等人，2008 年）。 J. Peds, 106:522, 1985) 利用 CDC 发布的儿童身长和身高数据。

   C。足够的肝功能定义为： i. 总胆红素（共轭+未共轭之和）≤1.5 倍正常值上限（ULN），以及 ii. SGPT(ALT)<2.5 正常 ULN 上限）。 出于本研究的目的，SGPT 的 ULN 为 45 U/L iii。 血清白蛋白≥2 g/dL d． 足够的心脏功能定义为： i.缩短分数或射血分数大于 LLN（机构标准），以及 ii. 校正后的 QT 间期≤450 毫秒 e. 正常胰腺功能定义为： i．血清淀粉酶≤1.5xULN 和 ii. 血清脂肪酶≤1.5xULN。 F。 正常上限内的血压定义为： i． 血压 (BP) ≤ 年龄、身高和性别的第 95 个百分位数，并且未接受治疗高血压的药物。

7. 知情同意书：所有患者和/或其父母或法定监护人必须签署书面知情同意书。 在适当的时候，将根据机构指南获得同意。

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排除标准：

1. 先前的蒽环类药物治疗。 以前接受过蒽环类药物（任何剂量）治疗的患者不符合条件。
2. 既往心脏放疗 以前接受过包括心脏在内的辐射场治疗的患者不符合条件。
3. 妊娠或哺乳期动物研究表明暴露于 Sutent® 的妊娠雌性大鼠和兔子的死亡风险增加。 在子宫内暴露于舒尼替尼的一些胎儿中观察到唇裂和腭裂。 目前还没有关于人类胎儿或致畸毒性的可用信息。 必须对具有诗人男权的女孩进行妊娠试验。 具有生殖潜力的男性或女性不得参加，除非他们同意使用有效的避孕方法。

4. 合并用药

   1. 生长因子：在过去 14 天内不得使用支持血小板或白细胞数量或功能的生长因子
   2. 研究药物：目前正在接受另一种研究药物的患者。
   3. 抗癌剂：目前正在接受其他抗癌剂治疗的患者。
   4. 以下 CYP3A4 诱导剂在 Sutent® 开始前 12 天和使用 Sutent® 的研究期间禁用：利福平、利福布丁、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、圣约翰草、依非韦伦和替拉那韦。
   5. 抗血栓和抗血小板药物：华法林（香豆素）、肝素、低分子肝素、阿司匹林和/或布洛芬，或其他非甾体抗炎药。
   6. 以下 CYP3A4 抑制剂在舒尼替尼开始前 7 天和舒尼替尼研究期间禁用：唑类抗真菌药（伊曲康唑、酮康唑）；克拉霉素、红霉素、地尔硫卓、维拉帕米、HIV 蛋白酶抑制剂（茚地那韦、沙奎那韦、利托那韦、阿扎那韦、奈非那韦）；地拉韦定。
5. 感染：感染不受控制的患者。
6. 基于胸膜的肿瘤：接受伊马替尼 II 期试验治疗的儿科患者的出血性胸腔积液发生率高于预期。 Sutent® 抑制两种与伊马替尼、PDGFR 和 c-KIT 相同的受体酪氨酸激酶。 患有涉及或邻接胸膜表面的肿瘤的患者将被排除在研究之外。 应密切监测肺部病变患者是否出现出血性胸腔积液。
7. 患者体型：由于剂量限制，体表面积 <0.5 m2 的患者将被排除在研究之外。
8. 甲状腺功能不稳定的预先存在甲状腺异常（甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退症）的患者将被排除在研究之外。 出于本研究的目的，甲状腺功能不稳定将被定义为甲状腺功能异常，需要在研究开始前的 6 个月内不止一次改变甲状腺药物。
9. 因索坦®或索坦®胶囊成分而有过敏反应史的患者。
10. 先前使用 Sutent®：先前接受过舒尼替尼的患者不符合研究条件。
11. 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者。
12. 患者 < 5 年内没有其他原发性恶性肿瘤，除非其他原发性恶性肿瘤目前没有临床意义或不需要积极干预，或者如果其他原发性恶性肿瘤是基底细胞皮肤癌或原位宫颈癌。 不允许存在任何其他恶性疾病。
13. 患有纽约心脏协会标准所定义的 III/IV 级心脏问题的患者。 （即充血性心力衰竭、研究后 6 个月内的心肌梗塞）
14. 患者患有严重和/或不受控制的内科疾病（即不受控制的糖尿病、慢性肾病或活动性不受控制的感染）。
15. 患者有已知的脑转移。 允许 NF1 的 MRI/CT 特征的非特异性 CNS 改变，但不包括已知的 CNS 恶性肿瘤。
16. 患者已知患有慢性肝病（即慢性活动性肝炎和肝硬化）。
17. 患者已知诊断为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染。

18. 患者在进入研究前 2 周内进行过大手术。

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