Studie zu Sutent®/Sunitinib (SU11248) bei Patienten mit NF-1 plexiformen Neurofibromen

Einschlusskriterien:

1. Alter: Die Patienten müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts ≥ 3 Jahre und ≤ 65 Jahre alt sein
2. Diagnose: Die Patienten müssen die klinischen diagnostischen Kriterien einer Neurofibromatose Typ 1 (NF1) erfüllen. Die Patienten müssen klinisch signifikante plexiforme Neurofibrome haben (Biopsie nachgewiesen, wenn möglich mit verfügbaren Gewebeblöcken). Klinisch signifikante Tumore sind solche, die potenziell lebensbedrohlich sind oder auf lebenswichtige Strukturen einwirken oder durch Schmerzen oder andere Symptome die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen.
3. Krankheitsstatus: Die Patienten müssen eine messbare Krankheit haben.
4. Leistungsniveau: Karnofsky ≥50 für Patienten >10 Jahre und Lansky ≥50 für Patienten ≤10 Jahre. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.

5. Vorherige Therapie: Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben.

   1. Myelosuppressive Chemotherapie: Darf nicht innerhalb von 3 Wochen nach Eintritt in diese Studie erhalten worden sein.
   2. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 14 Tage seit Abschluss der Therapie mit einem Wachstumsfaktor.
   3. Biologikum (Antineoplastikum): Mindestens 7 Tage seit Abschluss der Therapie mit einem Biologikum. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss der Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls ist mit dem Studienleiter abzusprechen.
   4. XRT: ≥2 Wochen für lokale palliative XRT (kleiner Port); ≥6 Monate müssen vergangen sein, wenn ≥50% Bestrahlung des Beckens; ≥6 Wochen müssen verstrichen sein, wenn andere erhebliche KM-Strahlung.

6. Anforderungen an die Organfunktion

   A. Angemessene Knochenmarkfunktion, definiert als i. Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/µl ii. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µl (transfusionsunabhängig, iii. Hämoglobin ≥8,0 g/dl (kann Erythrozytentransfusionen erhalten) b. Angemessene Nierenfunktion definiert als i. Kreatinin-Clearance oder Radioisotopen-GFR ≥70 ml/min/1,73 m2 oder ii. A Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt (maximales Serumkreatinin (mg/dL)): Männer: 6 bis <10 Jahre:1; 10 bis <13 Jahre: 1,2; 13 bis <16 Jahre: 1,5; >16 Jahre 1.7. Frauen: 6 bis <10 Jahre:1; 10 bis <13 Jahre 1,2; 13 bis <16 Jahre: 1,4; >16 Jahre: 1.4.

   Die obigen Kreatinin-Schwellenwerte wurden aus der Schwartz-Formel zur Schätzung der GFR abgeleitet (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) unter Verwendung der von der CDC veröffentlichten Kinderlängen- und Staturdaten.

   C. Angemessene Leberfunktion definiert als: i. Gesamtbilirubin (Summe von konjugiertem + nicht konjugiertem) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes (ULN) für das Alter und ii. SGPT(ALT)<2,5 Obergrenze des normalen ULN). Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT 45 U/L iii. Serumalbumin ≥2 g/dl d. Angemessene Herzfunktion definiert als: i. Verkürzungsfraktion oder Ejektionsfraktion größer als die LLN (institutionelle Norm) und ii. Korrigiertes QT-Intervall ≤450 ms e. Normale Pankreasfunktion definiert als: i. Serumamylase ≤ 1,5 x ULN und ii. Serumlipase ≤1,5xULN. F. Blutdruck innerhalb der oberen Normgrenze, definiert als: i. Ein Blutdruck (BP) ≤ 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht und keine Medikation zur Behandlung von Bluthochdruck.

7. Einverständniserklärung: Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt.

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Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit Anthrazyklinen. Patienten, die zuvor mit Anthrazyklinen (jeder Dosis) behandelt wurden, sind nicht geeignet.
2. Vorherige Herzbestrahlung Patienten, die zuvor mit einem Bestrahlungsfeld behandelt wurden, das das Herz umfasste, sind nicht teilnahmeberechtigt.
3. Schwangerschaft oder Stillzeit Tierexperimentelle Studien weisen auf ein erhöhtes Sterberisiko für trächtige weibliche Ratten und Kaninchen hin, die Sutent® ausgesetzt waren. Lippen- und Gaumenspalten wurden bei einigen Föten beobachtet, die in utero Sunitinib ausgesetzt waren. Es liegen noch keine Informationen zu humanen fötalen oder teratogenen Toxizitäten vor. Schwangerschaftstests müssen bei Mädchen durchgeführt werden, die unter dem Menarchismus leiden. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

4. Begleitmedikation

   1. Wachstumsfaktor(en): Wachstumsfaktoren, die die Anzahl oder Funktion von Blutplättchen oder weißen Blutkörperchen unterstützen, dürfen in den letzten 14 Tagen nicht verabreicht worden sein
   2. Prüfpräparate: Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten.
   3. Antikrebsmittel: Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten.
   4. Die folgenden CYP3A4-Induktoren sind 12 Tage vor Beginn von Sutent® und während der Studie mit Sutent® verboten: Rifampin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut, Efavirenz und Tipranavir.
   5. Antithrombotische und gerinnungshemmende Mittel: Warfarin (Coumadin), Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Aspirin und/oder Ibuprofen oder andere NSAIDs.
   6. Die folgenden CYP3A4-Inhibitoren sind 7 Tage vor Beginn der Sunitinib-Behandlung und während der Studie mit Sunitinib verboten: Azol-Antimykotika (Itraconazol, Ketoconazol); Clarithromycin, Erythromycin, Diltiazem, Verapamil, HIV-Protease-Inhibitoren (Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Atazanavir, Nelfinavir); Delavirdin.
5. Infektion: Patienten mit einer unkontrollierten Infektion.
6. Tumoren auf Pleurabasis: Pädiatrische Patienten, die in einer Phase-II-Studie mit Imatinib behandelt wurden, hatten eine höhere Rate an hämorrhagischen Pleuraergüssen als erwartet. Sutent® hemmt zwei der gleichen Rezeptortyrosinkinasen wie Imatinib, PDGFR und c-KIT. Patienten mit Tumoren, die die Pleuraoberfläche betreffen oder an diese angrenzen, werden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit Lungenläsionen sollten engmaschig auf die Entwicklung hämorrhagischer Pleuraergüsse überwacht werden.
7. Patientengröße: Aufgrund von Dosierungsbeschränkungen werden Patienten mit einer Körperoberfläche von < 0,5 m2 von der Studie ausgeschlossen.
8. Patienten mit einer vorbestehenden Schilddrüsenanomalie (Hyper- oder Hypothyreose) mit instabiler Schilddrüsenfunktion werden von der Studie ausgeschlossen. Für die Zwecke dieser Studie wird eine instabile Schilddrüsenfunktion als Anomalien der Schilddrüsenfunktion definiert, die mehr als eine Änderung der Schilddrüsenmedikation in den 6 Monaten vor Studienbeginn erforderten.
9. Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Sutent® oder einen Bestandteil von Sutent®-Kapseln zurückzuführen sind.
10. Vorherige Anwendung von Sutent®: Patienten, die zuvor Sunitinib erhalten haben, sind nicht für die Studie geeignet.
11. Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen.
12. Der Patient ist < 5 Jahre frei von einer anderen primären Malignität, es sei denn, die andere primäre Malignität ist derzeit nicht klinisch signifikant und erfordert keine aktive Intervention, oder wenn die andere primäre Malignität ein Basalzell-Hautkrebs oder ein Zervixkarzinom in situ ist. Das Vorhandensein einer anderen bösartigen Erkrankung ist nicht erlaubt.
13. Patient mit Herzproblemen Grad III/IV gemäß den Kriterien der New York Heart Association. (d. h. kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn)
14. Der Patient hat eine schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung (d. h. unkontrollierter Diabetes, chronische Nierenerkrankung oder aktive unkontrollierte Infektion).
15. Der Patient hat eine bekannte Hirnmetastase. Unspezifische ZNS-Veränderungen im MRT/CT, die für NF1 charakteristisch sind, sind zulässig, aber keine bekannten ZNS-Malignome.
16. Der Patient hat eine bekannte chronische Lebererkrankung (d. h. chronisch aktive Hepatitis und Zirrhose).
17. Der Patient hat eine bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).

18. Der Patient hatte eine größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt.

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