Badanie Sutent®/Sunitynib (SU11248) u pacjentów z nerwiakowłókniakami splotowatymi NF-1

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek: w momencie włączenia do badania pacjenci muszą mieć ≥3 lata i ≤65 lat
2. Rozpoznanie: Pacjenci muszą spełniać kliniczne kryteria diagnostyczne nerwiakowłókniakowatości typu 1 (NF1). Pacjenci muszą mieć klinicznie istotne nerwiakowłókniaki splotowate (potwierdzone biopsją, jeśli to możliwe, z dostępnymi blokami tkankowymi). Klinicznie istotne nowotwory to te, które potencjalnie zagrażają życiu lub uderzają w ważne dla życia struktury lub znacznie pogarszają jakość życia z powodu bólu lub innych objawów.
3. Status choroby: Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę.
4. Poziom skuteczności: Karnofsky ≥50 dla pacjentów w wieku >10 lat i Lansky ≥50 dla pacjentów w wieku ≤10 lat. Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny wyniku sprawności.

5. Wcześniejsza terapia: przed przystąpieniem do tego badania pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii.

   1. Chemioterapia mielosupresyjna: nie może być otrzymana w ciągu 3 tygodni od włączenia do tego badania.
   2. Hematopoetyczne czynniki wzrostu: Co najmniej 14 dni od zakończenia terapii czynnikiem wzrostu.
   3. Biologiczny (lek przeciwnowotworowy): Co najmniej 7 dni od zakończenia terapii lekiem biologicznym. W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Czas trwania tej przerwy należy omówić z głównym badaczem.
   4. XRT: ≥2 tygodnie dla miejscowego paliatywnego XRT (mały port); musi upłynąć ≥6 miesięcy, jeśli ≥50% napromieniowania miednicy; Musi upłynąć ≥6 tygodni, jeśli inne istotne promieniowanie BM.

6. Wymagania funkcji narządów

   A. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego zdefiniowana jako i. Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1000/µl ii. Liczba płytek krwi ≥100 000/ µL (niezależne od transfuzji, iii. Hemoglobina ≥8,0 gm/dl (może być przetoczona krwinkami czerwonymi) b. Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako i. Klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR ≥70 ml/min/1,73 m2 lub II. Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci w następujący sposób (maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)): Mężczyźni: od 6 do <10 lat: 1; 10 do <13 lat: 1,2; od 13 do <16 lat: 1,5; >16 lat 1.7. Kobiety: od 6 do <10 lat:1; od 10 do <13 lat 1,2; od 13 do <16 lat: 1,4; >16 lat: 1,4.

   Powyższe progowe wartości kreatyniny wyprowadzono ze wzoru Schwartza do szacowania GFR (Schwartz i wsp. J. Peds, 106:522, 1985) z wykorzystaniem danych dotyczących długości i wzrostu dzieci opublikowanych przez CDC.

   C. Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako: Bilirubina całkowita (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) dla wieku oraz ii. SGPT(ALT)<2,5 górna granica normy GGN). Na potrzeby tego badania ULN dla SGPT wynosi 45 U/L iii. Albumina surowicy ≥2 g/dl d. Odpowiednia czynność serca zdefiniowana jako: Frakcja skrócenia lub frakcja wyrzutowa większa niż LLN (norma instytucjonalna) oraz ii. Skorygowany odstęp QT ≤450 ms e. Prawidłowa funkcja trzustki zdefiniowana jako: Amylaza w surowicy ≤1,5xGGN i ii. Lipaza w surowicy ≤1,5xGGN. F. Ciśnienie krwi w górnej granicy normy określone jako: i. Ciśnienie krwi (BP) ≤ 95 percentyla dla wieku, wzrostu i płci oraz brak przyjmowania leków na nadciśnienie.

7. Świadoma zgoda: wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą podpisać pisemną świadomą zgodę. W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji.

   -

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie antracyklinami. Pacjenci wcześniej leczeni antracyklinami (w dowolnej dawce) nie kwalifikują się.
2. Wcześniejsza radioterapia serca Pacjenci leczeni wcześniej polem promieniowania obejmującym serce nie kwalifikują się.
3. Ciąża lub karmienie piersią Badania na zwierzętach wskazują na zwiększone ryzyko śmierci ciężarnych samic szczurów i królików narażonych na Sutent®. U niektórych płodów narażonych in utero na sunitynib obserwowano rozszczep wargi i podniebienia. Nie ma jeszcze dostępnych informacji dotyczących toksyczności dla płodu ludzkiego lub toksyczności teratogennej. Testy ciążowe muszą być wykonane u dziewcząt, które są poetami-menarchalnymi. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału, chyba że zgodzili się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji.

4. Leki towarzyszące

   1. Czynniki wzrostu: Czynniki wzrostu, które wspierają liczbę lub funkcję płytek krwi lub białych krwinek, nie mogły być podawane w ciągu ostatnich 14 dni
   2. Badane leki: pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek.
   3. Leki przeciwnowotworowe: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe.
   4. Następujące induktory CYP3A4 są zabronione na 12 dni przed rozpoczęciem stosowania Sutent® i podczas badania z Sutent®: ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego, efawirenz i typranawir.
   5. Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe: warfaryna (kumadyna), heparyna, heparyna drobnocząsteczkowa, aspiryna i/lub ibuprofen lub inne NLPZ.
   6. Następujące inhibitory CYP3A4 są zabronione na 7 dni przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem i podczas badania z sunitynibem: azolowe leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, ketokonazol); klarytromycyna, erytromycyna, diltiazem, werapamil, inhibitory proteazy HIV (indynawir, sakwinawir, rytonawir, atazanawir, nelfinawir); delawirdyna.
5. Zakażenie: Pacjenci z niekontrolowaną infekcją.
6. Guzy wywodzące się z opłucnej: Pacjenci pediatryczni leczeni imatynibem w badaniu fazy II mieli wyższy niż oczekiwano odsetek krwotocznych wysięków opłucnowych. Sutent® hamuje dwie takie same receptory kinaz tyrozynowych jak imatynib, PDGFR i c-KIT. Pacjenci z guzami obejmującymi lub przylegającymi do powierzchni opłucnej zostaną wykluczeni z badania. Pacjentów ze zmianami w płucach należy ściśle monitorować pod kątem rozwoju krwotocznego wysięku opłucnowego.
7. Wielkość pacjenta: Ze względu na ograniczenia dawkowania pacjenci o powierzchni ciała <0,5 m2 zostaną wykluczeni z badania.
8. Pacjenci z istniejącą wcześniej nieprawidłowością tarczycy (nadczynność lub niedoczynność tarczycy) z niestabilną czynnością tarczycy zostaną wykluczeni z badania. Na potrzeby tego badania niestabilna czynność tarczycy zostanie zdefiniowana jako nieprawidłowości czynności tarczycy wymagające więcej niż jednej zmiany leku na tarczycę w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
9. Pacjenci z historią reakcji alergicznej na Sutent® lub składnik kapsułek Sutent®.
10. Wcześniejsze stosowanie Sutent®: Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej sunitynib, nie kwalifikują się do badania.
11. Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania.
12. Pacjent jest <5 lat wolny od innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem przypadków, gdy inny pierwotny nowotwór złośliwy nie jest obecnie klinicznie istotny ani nie wymaga aktywnej interwencji, lub jeśli innym pierwotnym nowotworem złośliwym jest rak podstawnokomórkowy skóry lub rak in situ szyjki macicy. Występowanie jakiejkolwiek innej choroby nowotworowej jest niedopuszczalne.
13. Pacjent z problemami kardiologicznymi stopnia III/IV zgodnie z kryteriami New York Heart Association Criteria. (tj. zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy badania)
14. Pacjent cierpi na ciężką i/lub niekontrolowaną chorobę medyczną (tj. niekontrolowaną cukrzycę, przewlekłą chorobę nerek lub aktywną niekontrolowaną infekcję).
15. Pacjent ma znane przerzuty do mózgu. Dozwolone są niespecyficzne zmiany w OUN w MRI/CT charakterystyczne dla NF1, ale nie znane nowotwory OUN.
16. U pacjenta rozpoznano przewlekłą chorobę wątroby (tj. przewlekłe czynne zapalenie wątroby i marskość wątroby).
17. U pacjenta rozpoznano zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

18. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania.

    -