Estudio de Sutent®/Sunitinib (SU11248) en sujetos con neurofibromas plexiformes NF-1

Criterios de inclusión:

1. Edad: los pacientes deben tener ≥3 años y ≤65 años al momento de ingresar al estudio
2. Diagnóstico: Los pacientes deben cumplir con los criterios de diagnóstico clínico de neurofibromatosis tipo 1 (NF1). Los pacientes deben tener neurofibromas plexiformes clínicamente significativos (biopsia comprobada si es posible con bloques de tejido disponibles). Los tumores clínicamente significativos son aquellos que son potencialmente mortales o afectan estructuras vitales o deterioran significativamente la calidad de vida debido al dolor u otros síntomas.
3. Estado de la enfermedad: los pacientes deben tener una enfermedad medible.
4. Nivel de rendimiento: Karnofsky ≥50 para pacientes >10 años y Lansky ≥50 para pacientes ≤10 años. Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar el puntaje de desempeño.

5. Terapia previa: los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio.

   1. Quimioterapia mielosupresora: no debe haber recibido dentro de las 3 semanas posteriores al ingreso a este estudio.
   2. Factores de crecimiento hematopoyético: Al menos 14 días desde la finalización de la terapia con un factor de crecimiento.
   3. Biológico (agente antineoplásico): Al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, el período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el investigador principal.
   4. XRT: ≥2 semanas para XRT paliativo local (puerto pequeño); deben haber transcurrido ≥6 meses si ≥50% de radiación de la pelvis; Deben haber transcurrido ≥6 semanas si hay otra radiación sustancial de MO.

6. Requerimientos de función de órganos

   a. Función adecuada de la médula ósea definida como i. Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥1000/µL ii. Recuento de plaquetas ≥100.000/ µL (independiente de transfusiones, iii. Hemoglobina ≥8,0 g/dL (pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos) b. Función renal adecuada definida como i. Depuración de creatinina o radioisótopo FG ≥70 ml/min/1,73 m2 o ii. Una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera (creatinina sérica máxima (mg/dL)): Hombres: 6 a <10 años: 1; 10 a <13 años: 1,2; 13 a <16 años: 1,5; >16 años 1.7. Mujeres: 6 a <10 años: 1; 10 a <13 años 1,2; 13 a <16 años: 1,4; >16 años: 1.4.

   Los valores umbral de creatinina anteriores se derivaron de la fórmula de Schwartz para estimar la TFG (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizando datos de talla y estatura de niños publicados por el CDC.

   C. Función hepática adecuada definida como: i. Bilirrubina total (suma de conjugada+no conjugada)≤1,5 veces el límite superior normal (ULN) para la edad, y ii. SGPT (ALT) <2,5 límite superior del ULN normal). Para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L iii. Albúmina sérica ≥2 g/dL d. Función cardíaca adecuada definida como: i. Fracción de acortamiento o fracción de eyección superior al LIN (norma institucional), y ii. Intervalo QT corregido ≤450 mseg e. Función pancreática normal definida como: i. Amilasa sérica ≤1.5xULN y ii. Lipasa sérica ≤1,5xULN. F. Presión arterial dentro del límite superior de lo normal definido como: i. Una presión arterial (PA) ≤ percentil 95 para edad, altura y sexo y no recibir medicación para el tratamiento de la hipertensión.

7. Consentimiento informado: Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con los lineamientos institucionales.

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Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con antraciclinas. Los pacientes tratados previamente con antraciclinas (cualquier dosis) no son elegibles.
2. Radiación cardíaca previa Los pacientes tratados previamente con un campo de radiación que incluía el corazón no son elegibles.
3. Embarazo o lactancia Los estudios en animales indican un mayor riesgo de muerte en ratas y conejas hembras preñadas expuestas a Sutent®. Se observaron labio y paladar hendido en algunos fetos expuestos en el útero a sunitinib. Todavía no hay información disponible sobre toxicidad fetal o teratogénica en humanos. Las pruebas de embarazo deben obtenerse en niñas que son poeta-menárquicas. Los hombres o mujeres en edad reproductiva no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz.

4. Medicaciones concomitantes

   1. Factores de crecimiento: los factores de crecimiento que respaldan el número o la función de plaquetas o glóbulos blancos no deben haberse administrado en los últimos 14 días
   2. Medicamentos en investigación: pacientes que actualmente están recibiendo otro medicamento en investigación.
   3. Agentes anticancerosos: Pacientes que actualmente están recibiendo otros agentes anticancerosos.
   4. Los siguientes inductores de CYP3A4 están prohibidos 12 días antes del inicio de Sutent® y durante el estudio con Sutent®: rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, hierba de San Juan, efavirenz y tipranavir.
   5. Agentes antitrombóticos y antiplaquetarios: warfarina (Coumadin), heparina, heparina de bajo peso molecular, aspirina y/o ibuprofeno u otros AINE.
   6. Los siguientes inhibidores de CYP3A4 están prohibidos 7 días antes del inicio de sunitinib y durante el estudio con sunitinib: antifúngicos azólicos (itraconazol, ketoconazol); claritromicina, eritromicina, diltiazem, verapamilo, inhibidores de la proteasa del VIH (indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir); delavirdina.
5. Infección: Pacientes que tienen una infección no controlada.
6. Tumores pleurales: los pacientes pediátricos tratados en un ensayo de fase II con imatinib tuvieron una tasa de derrames pleurales hemorrágicos superior a la esperada. Sutent® inhibe dos de los mismos receptores de tirosina quinasa que imatinib, PDGFR y c-KIT. Los pacientes con tumores que afecten o colindan con la superficie pleural serán excluidos del estudio. Los pacientes con lesiones pulmonares deben ser monitoreados de cerca por el desarrollo de derrames pleurales hemorrágicos.
7. Tamaño del paciente: debido a las limitaciones de dosificación, los pacientes con una superficie corporal <0,5 m2 serán excluidos del estudio.
8. Los pacientes con una anomalía tiroidea preexistente (hiper o hipotiroidismo) con función tiroidea inestable serán excluidos del estudio. Para los fines de este estudio, la función tiroidea inestable se definirá como anomalías de la función tiroidea que requieren más de un cambio en la medicación tiroidea en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
9. Pacientes con antecedentes de reacción alérgica atribuida a Sutent® o componente de las cápsulas de Sutent®.
10. Uso previo de Sutent®: Los pacientes que hayan recibido sunitinib previamente no son elegibles para el estudio.
11. Pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.
12. El paciente está < 5 años libre de otra malignidad primaria, excepto si la otra malignidad primaria no es actualmente clínicamente significativa ni requiere una intervención activa, o si otra malignidad primaria es un cáncer de piel de células basales o un carcinoma de cuello uterino in situ. No se permite la existencia de ninguna otra enfermedad maligna.
13. Paciente con problemas cardíacos de Grado III/IV según lo definido por los Criterios de la Asociación del Corazón de Nueva York. (es decir, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al estudio)
14. El paciente tiene una enfermedad médica grave y/o no controlada (es decir, diabetes no controlada, enfermedad renal crónica o infección activa no controlada).
15. El paciente tiene una metástasis cerebral conocida. Se permiten cambios inespecíficos del SNC en MRI/CT característicos de NF1, pero no tumores malignos conocidos del SNC.
16. El paciente tiene una enfermedad hepática crónica conocida (es decir, hepatitis activa crónica y cirrosis).
17. El paciente tiene un diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

18. El paciente se sometió a una cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio.

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