Studio di Sutent®/Sunitinib (SU11248) in soggetti con neurofibromi plessiformi NF-1

Criterio di inclusione:

1. Età: i pazienti devono avere un'età ≥3 anni e ≤65 anni al momento dell'ingresso nello studio
2. Diagnosi: i pazienti devono soddisfare i criteri diagnostici clinici della neurofibromatosi di tipo 1 (NF1). I pazienti devono avere neurofibromi plessiformi clinicamente significativi (biopsia dimostrata se possibile con blocchi di tessuto disponibili). I tumori clinicamente significativi sono quelli potenzialmente pericolosi per la vita o che incidono su strutture vitali o compromettono in modo significativo la qualità della vita a causa del dolore o di altri sintomi.
3. Stato della malattia: i pazienti devono avere una malattia misurabile.
4. Livello di prestazione: Karnofsky ≥50 per pazienti di età >10 anni e Lansky ≥50 per pazienti di età ≤10 anni. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.

5. Terapia precedente: i pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio.

   1. Chemioterapia mielosoppressiva: non deve aver ricevuto entro 3 settimane dall'ingresso in questo studio.
   2. Fattori di crescita ematopoietici: almeno 14 giorni dal completamento della terapia con un fattore di crescita.
   3. Biologico (agente antineoplastico): almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un agente biologico. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, il periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di questo intervallo deve essere discussa con il ricercatore principale.
   4. XRT: ≥2 settimane per XRT palliativo locale (piccolo porto); devono essere trascorsi ≥6 mesi se ≥50% di radiazione del bacino; Devono essere trascorse ≥6 settimane se altre radiazioni BM sostanziali.

6. Requisiti per la funzione degli organi

   UN. Adeguata funzione del midollo osseo definita come i. Conta assoluta dei neutrofili periferici (ANC) ≥1000/µL ii. Conta piastrinica ≥100.000/μL (indipendente dalla trasfusione, iii. Emoglobina ≥8,0 gm/dL (può ricevere trasfusioni di globuli rossi) b. Adeguata funzionalità renale definita come i. Clearance della creatinina o radioisotopo GFR ≥70 mL/min/1,73 m2 o ii. Una creatinina sierica basata su età/sesso come segue (creatinina sierica massima (mg/dL)): Maschi: da 6 a <10 anni:1; da 10 a <13 anni: 1,2; da 13 a <16 anni: 1,5; >16 anni 1.7. Femmine: da 6 a <10 anni:1; da 10 a <13 anni 1,2; da 13 a <16 anni: 1,4; >16 anni: 1.4.

   I valori soglia di creatinina di cui sopra sono stati derivati ​​dalla formula di Schwartz per la stima del GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizzando i dati sulla statura e sulla lunghezza dei bambini pubblicati dal CDC.

   C. Funzionalità epatica adeguata definita come: i. Bilirubina totale (somma di coniugato+non coniugato) ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) per età, e ii. SGPT(ALT)<2,5 limite superiore del normale ULN). Ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L iii. Albumina sierica ≥2 g/dL d. Adeguata funzione cardiaca definita come: i. frazione di accorciamento o frazione di eiezione maggiore del LLN (norma istituzionale), e ii. Intervallo QT corretto ≤450 msec e. Normale funzione pancreatica definita come: i. Amilasi sierica ≤1,5xULN e ii. Lipasi sierica ≤1,5xULN. F. Pressione sanguigna entro il limite superiore della norma definita come: i. Una pressione sanguigna (PA) ≤ 95° percentile per età, altezza e sesso e non riceve farmaci per il trattamento dell'ipertensione.

7. Consenso informato: tutti i pazienti e/oi loro genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto. L'assenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali.

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Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con antracicline. I pazienti precedentemente trattati con antracicline (qualsiasi dose) non sono idonei.
2. Precedenti radiazioni cardiache I pazienti trattati in precedenza con un campo di radiazioni che includeva il cuore non sono idonei.
3. Studi su animali in gravidanza o allattamento indicano un aumento del rischio di morte di femmine di ratto e di coniglio gravide esposte a Sutent®. Labbro leporino e palatoschisi sono stati osservati in alcuni feti esposti in utero a sunitinib. Non sono ancora disponibili informazioni sulla tossicità fetale umana o teratogena. I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze che sono poeta-menarca. Uomini o donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace.

4. Farmaci concomitanti

   1. Fattori di crescita: i fattori di crescita che supportano il numero o la funzione delle piastrine o dei globuli bianchi non devono essere stati somministrati negli ultimi 14 giorni
   2. Farmaci sperimentali: pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale.
   3. Agenti antitumorali: pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali.
   4. I seguenti induttori del CYP3A4 sono proibiti 12 giorni prima dell'inizio di Sutent® e durante lo studio con Sutent®: rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, erba di San Giovanni, efavirenz e tipranavir.
   5. Agenti antitrombotici e antipiastrinici: warfarin (Coumadin), eparina, eparina a basso peso molecolare, aspirina e/o ibuprofene o altri FANS.
   6. I seguenti inibitori del CYP3A4 sono proibiti 7 giorni prima dell'inizio di sunitinib e durante lo studio con sunitinib: antimicotici azolici (itraconazolo, ketoconazolo); claritromicina, eritromicina, diltiazem, verapamil, inibitori della proteasi dell'HIV (indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir); delavirdina.
5. Infezione: Pazienti che hanno un'infezione incontrollata.
6. Tumori a base pleurica: i pazienti pediatrici trattati in uno studio di fase II con imatinib hanno avuto un tasso di versamenti pleurici emorragici superiore al previsto. Sutent® inibisce due degli stessi recettori tirosina chinasi di imatinib, PDGFR e c-KIT. Saranno esclusi dallo studio i pazienti con tumori coinvolgenti o adiacenti alla superficie pleurica. I pazienti con lesioni polmonari devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di versamenti pleurici emorragici.
7. Dimensioni del paziente: a causa dei limiti di dosaggio, i pazienti con superficie corporea <0,5 m2 saranno esclusi dallo studio.
8. I pazienti con un'anomalia tiroidea preesistente (iper o ipotiroidismo) con funzione tiroidea instabile saranno esclusi dallo studio. Ai fini di questo studio, la funzione tiroidea instabile sarà definita come anomalie della funzione tiroidea che richiedono più di una modifica del farmaco tiroideo nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
9. Pazienti con anamnesi di reazione allergica attribuita a Sutent® o a un componente delle capsule Sutent®.
10. Uso precedente di Sutent®: i pazienti che hanno precedentemente ricevuto sunitinib non sono idonei per lo studio.
11. Pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.
12. - Il paziente è < 5 anni libero da un altro tumore maligno primitivo, tranne se l'altro tumore maligno primario non è attualmente clinicamente significativo né richiede un intervento attivo, o se l'altro tumore maligno primario è un carcinoma cutaneo a cellule basali o un carcinoma cervicale in situ. L'esistenza di qualsiasi altra malattia maligna non è permessa.
13. Paziente con problemi cardiaci di grado III/IV come definito dai criteri della New York Heart Association. (vale a dire, insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio entro 6 mesi dallo studio)
14. Il paziente ha una malattia medica grave e/o non controllata (ad es. diabete non controllato, malattia renale cronica o infezione attiva non controllata).
15. Il paziente ha una metastasi cerebrale nota. Sono consentite modifiche aspecifiche del SNC alla RM/TC caratteristiche di NF1, ma non sono note neoplasie del SNC.
16. Il paziente ha una malattia epatica cronica nota (cioè epatite cronica attiva e cirrosi).
17. Il paziente ha una diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

18. Il paziente ha subito un intervento chirurgico importante entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio.

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