Studie přípravku Sutent®/Sunitinib (SU11248) u subjektů s NF-1 plexiformními neurofibromy

Kritéria pro zařazení:

1. Věk: pacientům musí být v době vstupu do studie ≥3 roky a ≤65 let
2. Diagnóza: Pacienti musí splňovat klinická diagnostická kritéria neurofibromatózy typu 1 (NF1). Pacienti musí mít klinicky významné plexiformní neurofibromy (biopsie prokázaná pokud možno s dostupnými tkáňovými bloky). Klinicky významné nádory jsou ty, které jsou potenciálně život ohrožující nebo zasahují do vitálních struktur nebo významně zhoršují kvalitu života v důsledku bolesti nebo jiných symptomů.
3. Stav onemocnění: Pacienti musí mít měřitelné onemocnění.
4. Úroveň výkonnosti: Karnofsky ≥50 pro pacienty >10 let a Lansky ≥50 pro pacienty ≤10 let. Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

5. Předchozí terapie: Pacienti se před vstupem do této studie musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie.

   1. Myelosupresivní chemoterapie: Nesmí být podána do 3 týdnů od vstupu do této studie.
   2. Hematopoetické růstové faktory: Minimálně 14 dní od ukončení léčby růstovým faktorem.
   3. Biologické (antineoplastické činidlo): Minimálně 7 dní od ukončení léčby biologickým přípravkem. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Trvání tohoto intervalu musí být projednáno s hlavním zkoušejícím.
   4. XRT: ≥2 týdny pro lokální paliativní XRT (malý port); ≥6 měsíců musí uplynout, pokud ≥50% ozáření pánve; ≥6 týdnů muselo uplynout, pokud došlo k jinému podstatnému ozáření BM.

6. Požadavky na funkci orgánů

   A. Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná jako i. Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1000/µL ii. Počet krevních destiček ≥100 000/ul (nezávislé na transfuzi, iii. Hemoglobin ≥8,0 gm/dl (může dostávat transfuze červených krvinek) b. Přiměřená funkce ledvin definovaná jako i. Clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR ≥70 ml/min/1,73 m2 nebo ii. Sérový kreatinin založený na věku/pohlaví takto (Maximální sérový kreatinin (mg/dl)): Muži: 6 až <10 let:1; 10 až <13 let: 1,2; 13 až <16 let: 1,5; >16 let 1.7. Ženy: 6 až <10 let: 1; 10 až <13 let 1,2; 13 až <16 let: 1,4; >16 let: 1.4.

   Výše uvedené prahové hodnoty kreatininu byly odvozeny ze Schwartzova vzorce pro odhad GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) využívající údaje o délce a výšce dítěte publikované CDC.

   C. Adekvátní funkce jater definovaná jako: i. Celkový bilirubin (součet konjugovaného+nekonjugovaného) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) pro věk a ii. SGPT(ALT)<2,5 horní hranice normální ULN). Pro účely této studie je ULN pro SGPT 45 U/L iii. Sérový albumin ≥2 g/dl d. Adekvátní srdeční funkce definovaná jako: i. Zkrácení frakce nebo ejekční frakce větší než LLN (ústavní norma) a ii. Opravený interval QT ≤450 ms e. Normální funkce pankreatu definovaná jako: i. Sérová amyláza ≤1,5xULN a ii. Sérová lipáza ≤1,5xULN. F. Krevní tlak v horní hranici normálu definovaný jako: i. Krevní tlak (TK) ≤ 95. percentil pro věk, výšku a pohlaví a neužívající léky k léčbě hypertenze.

7. Informovaný souhlas: Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas. V případě potřeby bude souhlas získán v souladu s institucionálními pokyny.

   -

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba antracykliny. Pacienti dříve léčení antracykliny (jakákoli dávka) nejsou způsobilí.
2. Předchozí ozáření srdce Pacienti, kteří byli dříve léčeni ozařovacím polem, které zahrnovalo srdce, nejsou způsobilí.
3. Těhotenství nebo kojení Studie na zvířatech naznačují zvýšené riziko úmrtí březích samic potkanů ​​a králíků vystavených přípravku Sutent®. U některých plodů vystavených in utero sunitinibu byl pozorován rozštěp rtu a patra. Dosud nejsou dostupné informace o toxicitě pro lidský plod nebo teratogenní toxicitě. Těhotenské testy se musí dělat u dívek, které jsou poet-menarchální. Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s použitím účinné antikoncepční metody.

4. Doprovodné léky

   1. Růstové faktory: Růstové faktory, které podporují počet nebo funkci krevních destiček nebo bílých krvinek, nesmí být podávány během posledních 14 dnů
   2. Testované léky: Pacienti, kteří v současné době užívají jiný testovaný lék.
   3. Protirakovinná činidla: Pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protirakovinná činidla.
   4. Následující induktory CYP3A4 jsou zakázány 12 dní před zahájením Sutentu® a během studie se Sutentem®: rifampin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, třezalka tečkovaná, efavirenz a tipranavir.
   5. Antitrombotika a antiagregancia: warfarin (Coumadin), heparin, nízkomolekulární heparin, aspirin a/nebo ibuprofen nebo jiná NSAID.
   6. Následující inhibitory CYP3A4 jsou zakázány 7 dní před zahájením sunitinibu a během studie se sunitinibem: azolová antimykotika (itrakonazol, ketokonazol); klarithromycin, erythromycin, diltiazem, verapamil, inhibitory HIV proteázy (indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir); delavirdin.
5. Infekce: Pacienti, kteří mají nekontrolovanou infekci.
6. Pleurální nádory: Pediatričtí pacienti léčení ve studii fáze II s imatinibem měli vyšší než očekávaný výskyt hemoragických pleurálních výpotků. Sutent® inhibuje dvě stejné receptorové tyrosinkinázy jako imatinib, PDGFR a c-KIT. Pacienti s nádory zahrnujícími nebo přiléhajícími k povrchu pleury budou ze studie vyloučeni. Pacienti s plicními lézemi by měli být pečlivě sledováni z hlediska rozvoje hemoragických pleurálních výpotků.
7. Velikost pacienta: Z důvodu omezení dávkování budou ze studie vyloučeni pacienti s tělesným povrchem <0,5 m2.
8. Pacienti s již existující abnormalitou štítné žlázy (hyper- nebo hypotyreóza) s nestabilní funkcí štítné žlázy budou ze studie vyloučeni. Pro účely této studie bude nestabilní funkce štítné žlázy definována jako abnormality funkce štítné žlázy vyžadující více než jednu změnu medikace štítné žlázy během 6 měsíců před vstupem do studie.
9. Pacienti s anamnézou alergické reakce připisované přípravku Sutent® nebo složce kapslí Sutent®.
10. Předchozí použití přípravku Sutent®: Pacienti, kteří dříve užívali sunitinib, nejsou způsobilí ke studii.
11. Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti.
12. Pacient je < 5 let bez další primární malignity, kromě případů, kdy tato jiná primární malignita není v současné době klinicky významná ani nevyžaduje aktivní intervenci, nebo pokud jinou primární malignitou je bazocelulární karcinom kůže nebo cervikální karcinom in situ. Existence jakéhokoli jiného maligního onemocnění není povolena.
13. Pacient se srdečními problémy stupně III/IV podle definice kritérií New York Heart Association Criteria. (tj. městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu do 6 měsíců od studie)
14. Pacient trpí závažným a/nebo nekontrolovaným onemocněním (tj. nekontrolovaný diabetes, chronické onemocnění ledvin nebo aktivní nekontrolovaná infekce).
15. Pacient má známou mozkovou metastázu. Nespecifické změny CNS na MRI/CT charakteristické pro NF1 jsou povoleny, ale nejsou známy malignity CNS.
16. Pacient má známé chronické onemocnění jater (tj. chronickou aktivní hepatitidu a cirhózu).
17. Pacient má známou diagnózu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

18. Pacient měl velký chirurgický zákrok během 2 týdnů před vstupem do studie.

    -