A Sutent®/Sunitinib (SU11248) vizsgálata NF-1 Plexiform neurofibromában szenvedő alanyokon

Bevételi kritériumok:

1. Életkor: a betegeknek legalább 3 évesnek és ≤ 65 évesnek kell lenniük a vizsgálatba való belépés időpontjában
2. Diagnózis: A betegeknek meg kell felelniük az 1-es típusú neurofibromatosis (NF1) klinikai diagnosztikai kritériumainak. A betegeknek klinikailag szignifikáns plexiform neurofibromákkal kell rendelkezniük (biopszia, ha lehetséges, rendelkezésre álló szövetblokkokkal igazolt). Klinikailag jelentős daganatok azok, amelyek potenciálisan életveszélyesek vagy életfontosságú struktúrákat érintenek, vagy fájdalom vagy egyéb tünetek miatt jelentősen rontják az életminőséget.
3. Betegség állapota: A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük.
4. Teljesítményszint: Karnofsky ≥50 10 évesnél idősebb betegeknél és Lansky ≥50 10 évesnél idősebb betegeknél. Azokat a betegeket, akik bénulás miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek tekintik a teljesítménypontszám értékelése céljából.

5. Előzetes terápia: A betegeknek teljesen felépülniük kell az összes korábbi kemoterápia, immunterápia vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból, mielőtt ebbe a vizsgálatba bekapcsolnának.

   1. Mieloszuppresszív kemoterápia: nem részesülhet a vizsgálatba való belépéstől számított 3 héten belül.
   2. Hematopoietikus növekedési faktorok: Legalább 14 nappal a növekedési faktorral végzett kezelés befejezése után.
   3. Biológiai (rákellenes szer): A biológiai szerrel végzett kezelés befejezése óta legalább 7 nap eltelt. Azon szerek esetében, amelyeknél ismert nemkívánatos események a beadást követő 7 napon túl léptek fel, az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert. Ennek az intervallumnak az időtartamát meg kell beszélni a vezető kutatóval.
   4. XRT: ≥2 hét helyi palliatív XRT esetén (kis port); ≥6 hónapnak kell eltelnie, ha ≥50% a medence besugárzása; ≥6 hétnek kell eltelnie, ha egyéb jelentős BM-sugárzást kapott.

6. Szervműködési követelmények

   a. Megfelelő csontvelő-funkció i. Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1000/µL ii. Thrombocytaszám ≥100 000/µL (transzfúziótól független, iii. Hemoglobin ≥8,0 gm/dL (vvt-transzfúziót kaphat) b. Megfelelő vesefunkció i. Kreatinin-clearance vagy radioizotóp GFR ≥70 ml/perc/1,73 m2 vagy ii. A szérum kreatinin az életkor/nem alapján az alábbiak szerint (Maximális szérum kreatinin (mg/dL)): Férfiak: 6 és <10 év: 1; 10–13 év: 1,2; 13-tól <16 éves korig: 1,5; >16 év 1.7. Nők: 6-tól <10 éves korig:1; 10–13 év 1,2; 13–16 év: 1,4; >16 év: 1.4.

   A fenti kreatinin küszöbértékek a GFR becslésére szolgáló Schwartz-képletből származnak (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) a CDC által közzétett gyermekek hosszára és termetére vonatkozó adatok felhasználásával.

   c. Megfelelő májfunkció meghatározása: i. Az összbilirubin (konjugált+konjugálatlan összeg) ≤ a normál felső határ (ULN) 1,5-szerese az életkor szerint, és ii. SGPT(ALT)<2,5 a normál ULN felső határa). Ebben a tanulmányban az SGPT ULN értéke 45 U/L iii. Szérum albumin ≥2 g/dl d. Megfelelő szívműködés a következőképpen definiálva: i. Az LLN-nél (intézményi normánál) nagyobb rövidítési vagy kilökési frakció, és ii. Korrigált QT-intervallum ≤450 msec e. Normál hasnyálmirigy-funkció a következőképpen definiálható: i. A szérum amiláz ≤1,5xULN és ii. Szérum lipáz ≤1,5xULN. f. A normál érték felső határán belüli vérnyomás a következőképpen definiálva: i. A vérnyomás (BP) ≤ 95. percentilis az életkor, magasság és nem szerint, és nem kap gyógyszert a magas vérnyomás kezelésére.

7. Tájékoztatott beleegyezés: Minden betegnek és/vagy szüleinek vagy törvényes gyámjának írásos, tájékozott beleegyezését kell aláírnia. A hozzájárulást adott esetben az intézményi iránymutatások szerint kell megszerezni.

   -

Kizárási kritériumok:

1. Előzetes antraciklin kezelés. Korábban antraciklinekkel (bármilyen dózissal) kezelt betegek nem jogosultak.
2. Korábban szívsugárral kezelt betegek nem vehetők igénybe.
3. Terhesség vagy szoptatás Az állatkísérletek azt mutatják, hogy a Sutent®-nek kitett vemhes nőstény patkányok és nyulak elpusztulásának megnövekedett kockázata. Ajkak- és szájpadhasadékot figyeltek meg néhány olyan magzatnál, akik in utero szunitinibnek voltak kitéve. Még nem áll rendelkezésre információ az emberi magzati vagy teratogén toxicitásról. Költőmenarchális lányoknál terhességi tesztet kell végezni. Reproduktív képességű hímek vagy nőstények csak akkor vehetnek részt, ha beleegyeztek egy hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásába.

4. Egyidejű gyógyszerek

   1. Növekedési faktor(ok): A vérlemezke- vagy fehérvérsejtszámot vagy -funkciót támogató növekedési faktorokat nem szabad beadni az elmúlt 14 napban
   2. Vizsgálati gyógyszerek: olyan betegek, akik jelenleg egy másik vizsgálati gyógyszert kapnak.
   3. Rákellenes szerek: olyan betegek, akik jelenleg más rákellenes szereket kapnak.
   4. A következő CYP3A4 induktorok tilosak 12 nappal a Sutent® kezdete előtt és a Sutent® vizsgálat alatt: rifampin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, orbáncfű, efavirenz és tipranavir.
   5. Trombózis- és trombocita-ellenes szerek: warfarin (Coumadin), heparin, kis molekulatömegű heparin, aszpirin és/vagy ibuprofen, vagy egyéb NSAID-ok.
   6. A következő CYP3A4 gátlók tilosak a szunitinib kezelés megkezdése előtt 7 nappal és a szunitinibbel végzett vizsgálat alatt: azol gombaellenes szerek (itrakonazol, ketokonazol); klaritromicin, eritromicin, diltiazem, verapamil, HIV proteáz inhibitorok (indinavir, szakinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir); delavirdin.
5. Fertőzés: olyan betegek, akiknek kontrollálatlan fertőzése van.
6. Pleurális daganatok: Az imatinibbel végzett II. fázisú vizsgálatban kezelt gyermekgyógyászati ​​betegeknél a vártnál magasabb volt a vérzéses pleurális folyadékgyülem. A Sutent® két ugyanazon receptor tirozin kinázt gátolja, mint az imatinib, a PDGFR és a c-KIT. Azokat a betegeket, akiknél daganatok érintik a pleurális felszínt vagy azt érintik, kizárják a vizsgálatból. A tüdőkárosodásban szenvedő betegeket szorosan ellenőrizni kell a vérzéses pleurális folyadékgyülem kialakulása miatt.
7. Beteg mérete: Az adagolási korlátozások miatt a 0,5 m2-nél kisebb testfelületű betegeket kizárják a vizsgálatból.
8. Az instabil pajzsmirigyműködésű, már meglévő pajzsmirigy-rendellenességben (hyper- vagy hypothyreosis) szenvedő betegeket kizárják a vizsgálatból. Ebben a vizsgálatban az instabil pajzsmirigyműködést olyan pajzsmirigy-működési rendellenességekként határozzuk meg, amelyek a vizsgálatba való belépést megelőző 6 hónapban a pajzsmirigy gyógyszeres kezelésében többszöri változtatást igényelnek.
9. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében a Sutent®-nek vagy a Sutent® kapszulák összetevőjének tulajdonítható allergiás reakciók fordultak elő.
10. A Sutent® korábbi használata: Azok a betegek, akik korábban szunitinibet kaptak, nem vehetnek részt a vizsgálatban.
11. Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek.
12. A beteg 5 évnél fiatalabb más elsődleges rosszindulatú daganattól mentes, kivéve, ha a másik elsődleges rosszindulatú daganat jelenleg nem klinikailag jelentős, és nem igényel aktív beavatkozást, vagy ha más elsődleges rosszindulatú daganat bazálissejtes bőrrák vagy in situ méhnyakrák. Más rosszindulatú betegség fennállása nem megengedett.
13. A New York Heart Association Criteria által meghatározott III/IV. fokozatú szívproblémákkal küzdő beteg. (azaz pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus a vizsgálattól számított 6 hónapon belül)
14. A beteg súlyos és/vagy nem kontrollált egészségügyi betegségben szenved (azaz kontrollálatlan cukorbetegségben, krónikus vesebetegségben vagy aktív, kontrollálatlan fertőzésben).
15. A betegnek ismert agyi áttétje van. Az NF1-re jellemző MRI/CT nem specifikus központi idegrendszeri változások megengedettek, de nem ismert központi idegrendszeri rosszindulatú daganatok.
16. A beteg ismert krónikus májbetegségben (azaz krónikus aktív hepatitisben és cirrhosisban) szenved.
17. A betegnél humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés ismert.

18. A betegen a vizsgálatba való belépés előtt 2 héten belül jelentős műtétet hajtottak végre.

    -