Studie van Sutent®/Sunitinib (SU11248) bij proefpersonen met NF-1 plexiforme neurofibromen

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd: patiënten moeten ≥3 jaar en ≤65 jaar oud zijn op het moment van deelname aan het onderzoek
2. Diagnose: Patiënten moeten voldoen aan de klinische diagnostische criteria van neurofibromatose type 1 (NF1). Patiënten moeten klinisch significante plexiforme neurofibromen hebben (biopsie bewezen indien mogelijk met beschikbare weefselblokkades). Klinisch significante tumoren zijn tumoren die mogelijk levensbedreigend zijn of vitale structuren aantasten of de kwaliteit van leven aanzienlijk verminderen door pijn of andere symptomen.
3. Ziektestatus: Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben.
4. Prestatieniveau: Karnofsky ≥50 voor patiënten >10 jaar en Lansky ≥50 voor patiënten ≤10 jaar. Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

5. Voorafgaande therapie: Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen.

   1. Myelosuppressieve chemotherapie: Mag niet binnen 3 weken na deelname aan dit onderzoek zijn ontvangen.
   2. Hematopoëtische groeifactoren: Ten minste 14 dagen na voltooiing van therapie met een groeifactor.
   3. Biologisch (antineoplastisch middel): ten minste 7 dagen na voltooiing van de therapie met een biologisch middel. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet de periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van dit interval dient met de hoofdonderzoeker te worden besproken.
   4. XRT: ≥2 weken voor lokale palliatieve XRT (kleine poort); ≥6 maanden moet zijn verstreken als ≥50% bestraling van het bekken; Bij andere substantiële BM-straling moet ≥6 weken zijn verstreken.

6. Eisen aan de functie van organen

   A. Adequate beenmergfunctie gedefinieerd als i. Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1000/µL ii. Aantal bloedplaatjes ≥100.000/µL (transfusieonafhankelijk, iii. hemoglobine ≥8,0 gm/dl (kan RBC-transfusies krijgen) b. Adequate nierfunctie gedefinieerd als i. Creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥70 ml/min/1,73 m2 of ii. Een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt (maximaal serumcreatinine (mg/dl)): Mannen: 6 tot <10 jaar:1; 10 tot <13 jaar: 1,2; 13 tot <16 jaar: 1,5; >16 jaar 1.7. Vrouwtjes: 6 tot <10 jaar: 1; 10 tot <13 jaar 1,2; 13 tot <16 jaar: 1,4; >16 jaar: 1.4.

   De bovenstaande drempelwaarden voor creatinine zijn afgeleid van de Schwartz-formule voor het schatten van de GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) gebruikmakend van gegevens over de lengte en het postuur van het kind, gepubliceerd door de CDC.

   C. Adequate leverfunctie gedefinieerd als: i. Totaal bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd, en ii. SGPT(ALT)<2,5 bovengrens van normaal ULN). Voor het doel van deze studie is de ULN voor SGPT 45 U/L iii. Serumalbumine ≥2 g/dL d. Adequate hartfunctie gedefinieerd als: i. Verkortingsfractie of ejectiefractie groter dan de LLN (instellingsnorm), en ii. Gecorrigeerd QT-interval ≤450 msec e. Normale pancreasfunctie gedefinieerd als: i. Serumamylase ≤1,5xULN en ii. Serumlipase ≤1,5xULN. F. Bloeddruk binnen de bovengrens van normaal gedefinieerd als: i. Een bloeddruk (BP) ≤ 95e percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht en geen medicatie krijgen voor de behandeling van hypertensie.

7. Geïnformeerde toestemming: Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijke voogden moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen. Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling.

   -

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met anthracycline. Patiënten die eerder zijn behandeld met antracyclines (elke dosis) komen niet in aanmerking.
2. Eerdere hartbestraling Patiënten die eerder zijn behandeld met een bestralingsveld dat het hart omvatte, komen niet in aanmerking.
3. Zwangerschap of borstvoeding Dierstudies wijzen op een verhoogd risico op overlijden van zwangere vrouwelijke ratten en konijnen die worden blootgesteld aan Sutent®. Een gespleten lip en gehemelte werden waargenomen bij sommige foetussen die in utero waren blootgesteld aan sunitinib. Er is nog geen informatie beschikbaar over menselijke foetale of teratogene toxiciteit. Zwangerschapstests moeten worden afgenomen bij meisjes die dichter-menarchaal zijn. Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.

4. Gelijktijdige medicijnen

   1. Groeifactor(en): groeifactoren die het aantal of de functie van bloedplaatjes of witte bloedcellen ondersteunen, mogen de afgelopen 14 dagen niet zijn toegediend
   2. Medicijnen in onderzoek: patiënten die momenteel een ander medicijn in onderzoek krijgen.
   3. Middelen tegen kanker: patiënten die momenteel andere middelen tegen kanker krijgen.
   4. De volgende CYP3A4-inductoren zijn 12 dagen voor aanvang van Sutent® en tijdens het onderzoek met Sutent® verboden: rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid, efavirenz en tipranavir.
   5. Antitrombotische en antibloedplaatjesmiddelen: warfarine (Coumadin), heparine, laagmoleculaire heparine, aspirine en/of ibuprofen of andere NSAID's.
   6. De volgende CYP3A4-remmers zijn 7 dagen voor de start van sunitinib en tijdens het onderzoek met sunitinib verboden: azol-antischimmelmiddelen (itraconazol, ketoconazol); claritromycine, erytromycine, diltiazem, verapamil, hiv-proteaseremmers (indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir); delavirdine.
5. Infectie: Patiënten met een ongecontroleerde infectie.
6. Pleurale tumoren: pediatrische patiënten die in een fase II-studie met imatinib werden behandeld, hadden een hoger dan verwacht aantal hemorragische pleurale effusies. Sutent® remt twee van dezelfde receptortyrosinekinasen als imatinib, PDGFR en c-KIT. Patiënten met tumoren die het pleurale oppervlak betrekken of aanliggen, zullen van het onderzoek worden uitgesloten. Patiënten met longlaesies moeten nauwlettend worden gecontroleerd op de ontwikkeling van hemorragische pleurale effusies.
7. Patiëntgrootte: Vanwege doseringsbeperkingen worden patiënten met een lichaamsoppervlak <0,5 m2 uitgesloten van het onderzoek.
8. Patiënten met een reeds bestaande schildklierafwijking (hyper- of hypothyreoïdie) met instabiele schildklierfunctie worden uitgesloten van het onderzoek. Voor de doeleinden van deze studie zal een onstabiele schildklierfunctie worden gedefinieerd als afwijkingen in de schildklierfunctie waarvoor meer dan één verandering in schildkliermedicatie nodig was in de 6 maanden voorafgaand aan het begin van de studie.
9. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan Sutent® of een bestanddeel van Sutent®-capsules.
10. Voorafgaand gebruik van Sutent®: Patiënten die eerder sunitinib hebben gekregen, komen niet in aanmerking voor onderzoek.
11. Patiënten die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet kunnen voldoen aan de vereisten voor veiligheidsbewaking van het onderzoek.
12. Patiënt is < 5 jaar vrij van een andere primaire maligniteit, behalve als de andere primaire maligniteit momenteel niet klinisch significant is en geen actieve interventie vereist, of als de andere primaire maligniteit een basaalcelkanker of een cervicaal carcinoom in situ is. Het bestaan ​​van een andere kwaadaardige ziekte is niet toegestaan.
13. Patiënt met graad III/IV hartproblemen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Criteria. (d.w.z. congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden na studie)
14. Patiënt heeft een ernstige en/of ongecontroleerde medische ziekte (d.w.z. ongecontroleerde diabetes, chronische nierziekte of actieve ongecontroleerde infectie).
15. Patiënt heeft een bekende hersenmetastase. Niet-specifieke CZS-veranderingen op MRI/CT kenmerkend voor NF1 zijn toegestaan, maar geen bekende CZS-maligniteiten.
16. Patiënt heeft een bekende chronische leveraandoening (d.w.z. chronische actieve hepatitis en cirrose).
17. Patiënt heeft een bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

18. Patiënt onderging een grote operatie binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie.

    -