Исследование Sutent®/Sunitinib (SU11248) у субъектов с плексиформными нейрофибромами NF-1

Критерии включения:

1. Возраст: пациенты должны быть в возрасте ≥3 лет и ≤65 лет на момент включения в исследование.
2. Диагноз: пациенты должны соответствовать клиническим диагностическим критериям нейрофиброматоза типа 1 (NF1). Пациенты должны иметь клинически значимые плексиформные нейрофибромы (биопсия должна быть подтверждена, если это возможно с доступными тканевыми блоками). Клинически значимыми опухолями являются те, которые потенциально опасны для жизни или воздействуют на жизненно важные структуры или значительно ухудшают качество жизни из-за боли или других симптомов.
3. Статус заболевания: у пациентов должно быть измеримое заболевание.
4. Уровень эффективности: Karnofsky ≥50 для пациентов старше 10 лет и Lansky ≥50 для пациентов ≤10 лет. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.

5. Предыдущая терапия: пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование.

   1. Миелосупрессивная химиотерапия: не должен был проходить в течение 3 недель до включения в это исследование.
   2. Гемопоэтические факторы роста: не менее 14 дней после завершения терапии фактором роста.
   3. Биологический (противоопухолевый агент): не менее 7 дней после завершения терапии биологическим агентом. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с главным исследователем.
   4. XRT: ≥2 недель для местной паллиативной XRT (малый порт); ≥6 месяцев должно пройти, если ≥50% облучения таза; Должно пройти ≥6 недель, если имеется другое существенное облучение ГМ.

6. Требования к функциям органов

   а. Адекватная функция костного мозга определяется как i. Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мкл ii. Количество тромбоцитов ≥100 000/мкл (независимо от переливания крови, iii. Гемоглобин ≥8,0 г/дл (можно переливание эритроцитов) b. Адекватная функция почек определяется как i. Клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ ≥70 мл/мин/1,73 м2 или II. Уровень креатинина в сыворотке в зависимости от возраста/пола определяется следующим образом (Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл)): Мужчины: от 6 до <10 лет:1; от 10 до 13 лет: 1,2; от 13 до 16 лет: 1,5; >16 лет 1.7. Женщины: от 6 до <10 лет: 1; от 10 до <13 лет 1,2; от 13 до 16 лет: 1,4; >16 лет: 1.4.

   Приведенные выше пороговые значения креатинина были получены из формулы Шварца для оценки СКФ (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) с использованием данных о росте и росте детей, опубликованных CDC.

   в. Адекватная функция печени определяется как: i. Общий билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН) для данного возраста, и ii. SGPT(ALT)<2,5 верхней границы нормы ULN). Для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 ЕД/л iii. Альбумин сыворотки ≥2 г/дл d. Адекватная сердечная функция определяется как: i. Фракция укорочения или фракция выброса выше, чем LLN (учрежденческая норма), и ii. Скорректированный интервал QT ≤450 мс e. Нормальная функция поджелудочной железы определяется как: i. Амилаза сыворотки ≤1,5xВГН и ii. Липаза сыворотки ≤1,5xВГН. ф. Артериальное давление в пределах верхней границы нормы определяется как: i. Артериальное давление (АД) ≤ 95-го процентиля для возраста, роста и пола и отсутствие лекарств для лечения гипертонии.

7. Информированное согласие: все пациенты и/или их родители или законные опекуны должны подписать письменное информированное согласие. Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.

   -

Критерий исключения:

1. Предварительное лечение антрациклинами. Пациенты, ранее получавшие антрациклины (в любой дозе), не подходят.
2. Предшествующее облучение сердца. Пациенты, ранее получавшие облучение, которое включало сердце, не имеют права.
3. Беременность или кормление грудью Исследования на животных указывают на повышенный риск смерти беременных самок крыс и кроликов, подвергшихся воздействию Sutent®. У некоторых плодов, подвергшихся воздействию сунитиниба в период внутриутробного развития, наблюдались расщелины губы и неба. До сих пор нет доступной информации о токсичности для человеческого плода или тератогенной токсичности. Тесты на беременность должны быть получены у девочек, которые являются поэтами-менархами. Мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции.

4. Сопутствующие лекарства

   1. Факторы роста: Факторы роста, которые поддерживают количество или функцию тромбоцитов или лейкоцитов, не должны вводиться в течение последних 14 дней.
   2. Исследуемые препараты: пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат.
   3. Противораковые средства: пациенты, которые в настоящее время получают другие противораковые средства.
   4. Следующие индукторы CYP3A4 запрещены за 12 дней до начала приема Сутента® и во время исследования с Сутент®: рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный, эфавиренц и типранавир.
   5. Антитромботические и антитромбоцитарные средства: варфарин (кумадин), гепарин, низкомолекулярный гепарин, аспирин и/или ибупрофен или другие НПВП.
   6. Следующие ингибиторы CYP3A4 запрещены за 7 дней до начала приема сунитиниба и во время исследования с сунитинибом: азольные противогрибковые препараты (итраконазол, кетоконазол); кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, верапамил, ингибиторы протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир, ритонавир, атазанавир, нелфинавир); делавирдин.
5. Инфекция: пациенты с неконтролируемой инфекцией.
6. Опухоли плевры: у детей, получавших лечение иматинибом в рамках исследования фазы II, частота геморрагических плевральных выпотов была выше, чем ожидалось. Sutent® ингибирует две из тех же тирозинкиназ рецептора, что и иматиниб, PDGFR и c-KIT. Пациенты с опухолями, затрагивающими или примыкающими к плевральной поверхности, будут исключены из исследования. Пациентов с поражениями легких следует тщательно наблюдать на предмет развития геморрагических плевральных выпотов.
7. Размер пациента: из-за ограничений дозирования пациенты с площадью поверхности тела <0,5 м2 будут исключены из исследования.
8. Пациенты с ранее существовавшей аномалией щитовидной железы (гипер- или гипотиреоз) с нестабильной функцией щитовидной железы будут исключены из исследования. Для целей данного исследования нестабильная функция щитовидной железы будет определяться как нарушение функции щитовидной железы, требующее более чем одной замены препарата щитовидной железы за 6 месяцев до включения в исследование.
9. Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе на Сутент® или компонент капсул Сутент®.
10. Предшествующее применение Сутента®: пациенты, ранее получавшие сунитиниб, не могут участвовать в исследовании.
11. Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования.
12. У пациента менее 5 лет отсутствует другое первичное злокачественное новообразование, за исключением случаев, когда другое первичное злокачественное новообразование в настоящее время не является клинически значимым и не требует активного вмешательства, или если другим первичным злокачественным новообразованием является базально-клеточный рак кожи или карцинома шейки матки in situ. Наличие любого другого злокачественного заболевания не допускается.
13. Пациент с проблемами сердца III/IV степени по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. (т.е. застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев исследования)
14. У пациента тяжелое и/или неконтролируемое заболевание (например, неконтролируемый диабет, хроническое заболевание почек или активная неконтролируемая инфекция).
15. У пациента есть известные метастазы в головной мозг. Допускаются неспецифические изменения ЦНС на МРТ/КТ, характерные для NF1, но не известные злокачественные новообразования ЦНС.
16. У пациента имеется известное хроническое заболевание печени (например, хронический активный гепатит и цирроз).
17. Пациент имеет известный диагноз инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

18. Пациент перенес серьезную операцию в течение 2 недель до включения в исследование.

    -