Studie av Sutent®/Sunitinib (SU11248) hos personer med NF-1 Plexiform Neurofibromas

Inklusjonskriterier:

1. Alder: pasienter må være ≥3 år og ≤65 år på tidspunktet for studiestart
2. Diagnose: Pasienter må oppfylle kliniske diagnostiske kriterier for nevrofibromatose type 1 (NF1). Pasienter må ha klinisk signifikante plexiforme nevrofibromer (biopsi bevist om mulig med tilgjengelige vevsblokker). Klinisk signifikante svulster er de som er potensielt livstruende eller som påvirker vitale strukturer eller vesentlig svekker livskvaliteten fra smerte eller andre symptomer.
3. Sykdomsstatus: Pasienter skal ha målbar sykdom.
4. Ytelsesnivå: Karnofsky ≥50 for pasienter >10 år og Lansky ≥50 for pasienter ≤10 år. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

5. Tidligere behandling: Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før de går inn i denne studien.

   1. Myelosuppressiv kjemoterapi: Må ikke ha mottatt innen 3 uker etter inntreden i denne studien.
   2. Hematopoietiske vekstfaktorer: Minst 14 dager siden avsluttet behandling med en vekstfaktor.
   3. Biologisk (anti-neoplastisk middel): Minst 7 dager siden avsluttet behandling med et biologisk middel. For midler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må perioden forlenges utover den tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med hovedetterforskeren.
   4. XRT: ≥2 uker for lokal palliativ XRT (liten port); ≥6 måneder må ha gått hvis ≥50 % stråling av bekken; ≥6 uker må ha gått hvis annen betydelig BM-stråling.

6. Krav til organfunksjon

   en. Tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som i. Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1000/µL ii. Blodplateantall ≥100 000/ µL (transfusjonsuavhengig, iii. Hemoglobin ≥8,0 gm/dL (kan motta RBC-transfusjoner) b. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som i. Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥70 ml/min/1,73 m2 eller ii. Et serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger (Maksimal serumkreatinin (mg/dL)): Menn: 6 til <10 år:1; 10 til <13 år: 1,2; 13 til <16 år: 1,5; >16 år 1.7. Kvinner: 6 til <10 år:1; 10 til <13 år 1,2; 13 til <16 år: 1,4; >16 år: 1,4.

   Terskelkreatininverdiene ovenfor ble avledet fra Schwartz-formelen for å estimere GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) ved bruk av barnelengde og staturdata publisert av CDC.

   c. Tilstrekkelig leverfunksjon Definert som: i. Total bilirubin (summen av konjugert+ukonjugert)≤1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) for alder, og ii. SGPT(ALT)<2,5 øvre grense for normal ULN). For formålet med denne studien er ULN for SGPT 45 U/L iii. Serumalbumin ≥2 g/dL d. Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som: i. Forkortingsfraksjon eller ejeksjonsfraksjon større enn LLN (institusjonell norm), og ii. Korrigert QT-intervall ≤450 msek e. Normal bukspyttkjertelfunksjon definert som: i. Serumamylase ≤1,5xULN og ii. Serumlipase ≤1,5xULN. f. Blodtrykk innenfor den øvre normalgrensen definert som: i. Et blodtrykk (BP) ≤ 95. persentil for alder, høyde og kjønn og ikke mottar medisiner for behandling av hypertensjon.

7. Informert samtykke: Alle pasienter og/eller deres foreldre eller foresatte må signere et skriftlig informert samtykke. Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer.

   -

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere antracyklinbehandling. Pasienter som tidligere er behandlet med antracykliner (en hvilken som helst dose) er ikke kvalifisert.
2. Tidligere hjertestråling Pasienter som tidligere er behandlet med et strålefelt som inkluderte hjertet, er ikke kvalifisert.
3. Graviditet eller amming Dyrestudier indikerer en økt risiko for død hos gravide hunnrotter og kaniner eksponert for Sutent®. Leppe- og ganespalte ble observert hos noen fostre som ble eksponert in utero for sunitinib. Det er ennå ingen tilgjengelig informasjon om human føtal eller teratogene toksisitet. Graviditetstester må innhentes hos jenter som er poet-menarkalske. Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode.

4. Samtidige medisiner

   1. Vekstfaktorer: Vekstfaktorer som støtter antall blodplater eller hvite celler eller funksjon må ikke ha blitt administrert i løpet av de siste 14 dagene
   2. Undersøkende legemidler: Pasienter som for tiden får et annet undersøkelsesmiddel.
   3. Anti-kreftmidler: Pasienter som for tiden får andre anti-kreftmidler.
   4. Følgende CYP3A4-induktorer er forbudt 12 dager før starten av Sutent® og under studien med Sutent®: rifampin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, johannesurt, efavirenz og tipranavir.
   5. Antitrombotiske og blodplatehemmende midler: warfarin (Coumadin), heparin, lavmolekylært heparin, aspirin og/eller ibuprofen, eller andre NSAIDs.
   6. Følgende CYP3A4-hemmere er forbudt 7 dager før oppstart av sunitinib og under studien med sunitinib: azol-soppmidler (itrakonazol, ketokonazol); klaritromycin, erytromycin, diltiazem, verapamil, HIV-proteasehemmere (indinavir, sakinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir); delavirdin.
5. Infeksjon: Pasienter som har en ukontrollert infeksjon.
6. Pleural-baserte svulster: Pediatriske pasienter behandlet i en fase II-studie med imatinib hadde en høyere enn forventet frekvens av hemoragiske pleurale effusjoner. Sutent® hemmer to av de samme reseptortyrosinkinasene som imatinib, PDGFR og c-KIT. Pasienter med svulster som involverer eller støter mot pleuraoverflaten vil bli ekskludert fra studien. Pasienter med pulmonale lesjoner bør overvåkes nøye for utvikling av hemorragiske pleurale effusjoner.
7. Pasientstørrelse: På grunn av doseringsbegrensninger vil pasienter med kroppsoverflate <0,5 m2 bli ekskludert fra studien.
8. Pasienter med en eksisterende skjoldbruskkjertelavvik (hyper-eller hypotyreose) med ustabil skjoldbruskkjertelfunksjon vil bli ekskludert fra studien. For formålet med denne studien vil ustabil skjoldbruskkjertelfunksjon bli definert som skjoldbruskkjertelfunksjonabnormiteter som krever mer enn ved endring i skjoldbruskkjertelmedisin i de 6 månedene før studiestart.
9. Pasienter med en historie med allergisk reaksjon tilskrevet Sutent® eller komponent av Sutent® kapsler.
10. Tidligere bruk av Sutent®: Pasienter som tidligere har fått sunitinib er ikke kvalifisert for studier.
11. Pasienter som etter utrederens mening kanskje ikke er i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien.
12. Pasienten er < 5 år fri for en annen primær malignitet, bortsett fra hvis den andre primære maligniteten for øyeblikket ikke er klinisk signifikant og heller ikke krever aktiv intervensjon, eller hvis annen primær malignitet er en basalcellehudkreft eller et cervical carcinoma in situ. Eksistensen av annen ondartet sykdom er ikke tillatt.
13. Pasient med grad III/IV hjerteproblemer som definert av New York Heart Association Criteria. (dvs. kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt innen 6 måneder etter studien)
14. Pasienten har en alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk sykdom (dvs. ukontrollert diabetes, kronisk nyresykdom eller aktiv ukontrollert infeksjon).
15. Pasienten har en kjent hjernemetastase. Ikke-spesifikke CNS-endringer på MR/CT karakteristiske for NF1 er tillatt, men ikke kjente CNS-maligniteter.
16. Pasienten har kjent kronisk leversykdom (dvs. kronisk aktiv hepatitt og cirrhose).
17. Pasienten har en kjent diagnose av infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).

18. Pasienten gjennomgikk en større operasjon innen 2 uker før studiestart.

    -