Sutent®/Sunitinib (SU11248) -tutkimus potilailla, joilla on NF-1-pleksiformisia neurofibroomeja

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä: potilaiden tulee olla ≥ 3-vuotiaita ja ≤65-vuotiaita tutkimukseen tulohetkellä
2. Diagnoosi: Potilaiden on täytettävä tyypin 1 neurofibromatoosin (NF1) kliiniset diagnostiset kriteerit. Potilailla on oltava kliinisesti merkittäviä pleksiformisia neurofibroomeja (biopsia todistettu mahdollisuuksien mukaan saatavilla olevilla kudoslohkoilla). Kliinisesti merkittäviä kasvaimia ovat ne, jotka ovat mahdollisesti hengenvaarallisia tai jotka vaikuttavat elintärkeisiin rakenteisiin tai heikentävät merkittävästi elämänlaatua kivun tai muiden oireiden vuoksi.
3. Sairauden tila: Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus.
4. Suorituskykytaso: Karnofsky ≥50 yli 10-vuotiaille potilaille ja Lansky ≥50 ≤10-vuotiaille potilaille. Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituksen arvioinnissa.

5. Aikaisempi hoito: Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikkien aikaisempien kemoterapian, immunoterapian tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen tähän tutkimukseen osallistumista.

   1. Myelosuppressiivinen kemoterapia: Ei saa olla saanut 3 viikon sisällä tähän tutkimukseen osallistumisesta.
   2. Hematopoieettiset kasvutekijät: Vähintään 14 päivää kasvutekijähoidon päättymisestä.
   3. Biologinen (antineoplastinen aine): Vähintään 7 päivää biologisen aineen hoidon päättymisestä. Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Tämän ajanjakson kestosta on keskusteltava päätutkijan kanssa.
   4. XRT: ≥2 viikkoa paikallisessa palliatiivisessa XRT:ssä (pieni portti); ≥6 kuukautta on kulunut, jos lantion säteily on ≥50 %; ≥6 viikkoa on kulunut, jos muuta merkittävää BM-säteilyä.

6. Elinten toiminnan vaatimukset

   a. Riittävä luuytimen toiminta määritellään i. Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1000/µL ii. Verihiutalemäärä ≥100 000/µL (transfuusiosta riippumaton, iii. Hemoglobiini ≥8,0 gm/dl (voi saada punasolujen siirtoja) b. Riittävä munuaisten toiminta määritellään i. Kreatiniinipuhdistuma tai radioisotooppi GFR ≥70 ml/min/1,73 m2 tai ii. Seerumin kreatiniini iän/sukupuolen perusteella seuraavasti (Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl)): Miehet: 6 - <10 vuotta: 1; 10 - <13 vuotta: 1,2; 13 - <16 vuotta: 1,5; >16 vuotta 1.7. Naiset: 6 - <10 vuotta:1; 10 - <13 vuotta 1,2; 13 - <16 vuotta: 1,4; >16 vuotta: 1.4.

   Yllä olevat kreatiniinikynnysarvot johdettiin Schwartzin kaavasta GFR:n arvioimiseksi (Schwartz et ai. J. Peds, 106:522, 1985) käyttämällä CDC:n julkaisemia lapsen pituutta ja pituutta koskevia tietoja.

   c. Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti: i. Kokonaisbilirubiini (konjugoituneen + konjugoimattoman summa) ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) iän mukaan, ja ii. SGPT(ALT) < 2,5 normaalin ULN:n yläraja). Tätä tutkimusta varten SGPT:n ULN on 45 U/L iii. Seerumin albumiini ≥2 g/dl d. Riittävä sydämen toiminta määritellään seuraavasti: i. Lyhennysfraktio tai poistofraktio suurempi kuin LLN (instituutionormi) ja ii. Korjattu QT-aika ≤450 ms e. Normaali haiman toiminta määritellään seuraavasti: i. Seerumin amylaasi ≤ 1,5 x ULN ja ii. Seerumin lipaasi ≤ 1,5 x ULN. f. Verenpaine normaalin ylärajan sisällä määritellään seuraavasti: i. Verenpaine (BP) ≤ 95. persentiili iän, pituuden ja sukupuolen mukaan, eikä se saa lääkitystä verenpainetaudin hoitoon.

7. Tietoinen suostumus: Kaikkien potilaiden ja/tai heidän vanhempiensa tai laillisten huoltajiensa on allekirjoitettava kirjallinen tietoinen suostumus. Hyväksyntä hankitaan tarvittaessa toimielinten ohjeiden mukaisesti.

   -

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi antrasykliinihoito. Potilaat, joita on aiemmin hoidettu antrasykliineillä (millä tahansa annoksella), eivät ole kelvollisia.
2. Aiemmat sydänsäteilypotilaat, joita on aiemmin hoidettu sydämen sisältävällä säteilykentällä, eivät ole kelvollisia.
3. Raskaus tai imetys Eläintutkimukset osoittavat Sutent®-valmisteelle altistuneiden tiineenäisten naarasrottien ja kaniinien lisääntyneen kuolinriskin. Huuli- ja kitalakihalkeama havaittiin joillakin sikiöillä, jotka altistettiin kohdussa sunitinibille. Ihmisen sikiölle tai teratogeenisistä toksisuudesta ei ole vielä saatavilla tietoa. Raskaustestit on suoritettava tytöille, jotka ovat runoilijamenarkaalisia. Lisääntymiskykyiset miehet tai naiset eivät saa osallistua, elleivät he ole suostuneet käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää.

4. Samanaikaiset lääkkeet

   1. Kasvutekijä(t): Kasvutekijöitä, jotka tukevat verihiutaleiden tai valkosolujen määrää tai toimintaa, ei saa olla annettu viimeisten 14 päivän aikana
   2. Tutkimuslääkkeet: Potilaat, jotka saavat parhaillaan toista tutkimuslääkettä.
   3. Syövän vastaiset aineet: Potilaat, jotka saavat parhaillaan muita syöpälääkkeitä.
   4. Seuraavat CYP3A4:n indusoijat ovat kiellettyjä 12 päivää ennen Sutent®-hoidon aloittamista ja Sutent®-tutkimuksen aikana: rifampiini, rifabutiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, mäkikuisma, efavirentsi ja tipranaviiri.
   5. Antitromboottiset ja verihiutaleiden vastaiset aineet: varfariini (Coumadin), hepariini, pienimolekyylipainoinen hepariini, aspiriini ja/tai ibuprofeeni tai muut tulehduskipulääkkeet.
   6. Seuraavat CYP3A4:n estäjät ovat kiellettyjä 7 päivää ennen sunitinibihoidon aloittamista ja sunitinibitutkimuksen aikana: atsoli-sienilääkkeet (itrakonatsoli, ketokonatsoli); klaritromysiini, erytromysiini, diltiatseemi, verapamiili, HIV-proteaasin estäjät (indinaviiri, sakinaviiri, ritonaviiri, atatsanaviiri, nelfinaviiri); delavirdiini.
5. Infektio: Potilaat, joilla on hallitsematon infektio.
6. Pleurapohjaiset kasvaimet: Lapsipotilailla, joita hoidettiin faasin II tutkimuksessa imatinibilla, oli odotettua suurempi verenvuotoisten keuhkopussin effuusio. Sutent® estää kahta samaa reseptorityrosiinikinaasia kuin imatinibi, PDGFR ja c-KIT. Potilaat, joilla on kasvaimia, jotka vaikuttavat keuhkopussin pintaan tai ovat sitä vasten, suljetaan pois tutkimuksesta. Potilaita, joilla on keuhkovaurioita, tulee seurata tarkasti verenvuotoisten pleuraeffuusioiden kehittymisen varalta.
7. Potilaan koko: Annostusrajoitusten vuoksi potilaat, joiden kehon pinta-ala on < 0,5 m2, suljetaan pois tutkimuksesta.
8. Potilaat, joilla on kilpirauhasen poikkeavuus (hyper- tai hypotyreoosi) ja kilpirauhasen epävakaa toiminta, suljetaan pois tutkimuksesta. Tässä tutkimuksessa epästabiili kilpirauhasen toiminta määritellään kilpirauhasen toiminnan poikkeavuuksiksi, jotka vaativat enemmän kuin yhden muutoksen kilpirauhasen lääkitykseen 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa.
9. Potilaat, joilla on ollut Sutent®-kapseleiden tai Sutent®-kapseleiden komponenttien aiheuttamia allergisia reaktioita.
10. Sutentin® aikaisempi käyttö: Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet sunitinibia, eivät ole kelvollisia tutkimukseen.
11. Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusseurantavaatimuksia.
12. Potilaalla ei ole alle 5 vuotta muita primaarisia pahanlaatuisia kasvaimia, paitsi jos toinen primaarinen maligniteetti ei ole tällä hetkellä kliinisesti merkittävä eikä vaadi aktiivista hoitoa tai jos muu primaarinen pahanlaatuisuus on tyvisolu-ihosyöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ. Muiden pahanlaatuisten sairauksien esiintyminen ei ole sallittua.
13. Potilas, jolla on asteen III/IV sydänongelmia New York Heart Associationin kriteerien mukaisesti. (eli kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä tutkimuksesta)
14. Potilaalla on vakava ja/tai hallitsematon lääketieteellinen sairaus (eli hallitsematon diabetes, krooninen munuaissairaus tai aktiivinen hallitsematon infektio).
15. Potilaalla on tiedossa aivometastaasi. NF1:lle ominaiset epäspesifiset keskushermoston muutokset MRI/TT:ssä ovat sallittuja, mutta eivät tunnetut keskushermoston pahanlaatuiset kasvaimet.
16. Potilaalla on tiedossa krooninen maksasairaus (eli krooninen aktiivinen hepatiitti ja kirroosi).
17. Potilaalla tiedetään olevan HIV-infektio (ihmisen immuunikatovirus).

18. Potilaalle tehtiin suuri leikkaus 2 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa.

    -