Studie av Sutent®/Sunitinib (SU11248) hos patienter med NF-1 plexiforma neurofibromer

Inklusionskriterier:

1. Ålder: patienterna måste vara ≥3 år och ≤65 år vid tidpunkten för studiestart
2. Diagnos: Patienter måste uppfylla kliniska diagnostiska kriterier för neurofibromatos typ 1 (NF1). Patienter måste ha kliniskt signifikanta plexiforma neurofibromer (biopsi bevisad om möjligt med tillgängliga vävnadsblock). Kliniskt signifikanta tumörer är de som är potentiellt livshotande eller som påverkar vitala strukturer eller avsevärt försämrar livskvaliteten på grund av smärta eller andra symtom.
3. Sjukdomsstatus: Patienterna måste ha mätbar sjukdom.
4. Prestationsnivå: Karnofsky ≥50 för patienter >10 år och Lansky ≥50 för patienter ≤10 år. Patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.

5. Tidigare behandling: Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan de går in i denna studie.

   1. Myelosuppressiv kemoterapi: Får inte ha fått inom 3 veckor efter inträde i denna studie.
   2. Hematopoetiska tillväxtfaktorer: Minst 14 dagar efter avslutad behandling med en tillväxtfaktor.
   3. Biologiskt (antineoplastiskt medel): Minst 7 dagar efter avslutad behandling med ett biologiskt medel. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste perioden förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall måste diskuteras med huvudutredaren.
   4. XRT: ≥2 veckor för lokal palliativ XRT (liten hamn); ≥6 månader måste ha förflutit om ≥50 % strålning av bäckenet; ≥6 veckor måste ha förflutit om annan betydande BM-strålning.

6. Organfunktionskrav

   a. Tillräcklig benmärgsfunktion definierad som i. Perifert absolut neutrofilantal (ANC) ≥1000/µL ii. Trombocytantal ≥100 000/µL (transfusionsoberoende, iii. Hemoglobin ≥8,0 gm/dL (kan få RBC-transfusioner) b. Adekvat njurfunktion definierad som i. Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥70 mL/min/1,73 m2 eller ii. Ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande (Maximum serumkreatinin (mg/dL)): Män: 6 till <10 år:1; 10 till <13 år: 1,2; 13 till <16 år: 1,5; >16 år 1.7. Kvinnor: 6 till <10 år:1; 10 till <13 år 1,2; 13 till <16 år: 1,4; >16 år: 1,4.

   Tröskelvärdena för kreatinin ovan härleddes från Schwartz formel för att uppskatta GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) med användning av barnlängd och staturdata publicerade av CDC.

   c. Adekvat leverfunktion definierad som: i. Totalt bilirubin (summan av konjugerat+okonjugerat)≤1,5 gånger övre normalgräns (ULN) för ålder, och ii. SGPT(ALT)<2,5 övre gräns för normal ULN). För syftet med denna studie är ULN för SGPT 45 U/L iii. Serumalbumin ≥2 g/dL d. Adekvat hjärtfunktion definierad som: i. Förkortningsfraktion eller ejektionsfraktion större än LLN (institutionell norm), och ii. Korrigerat QT-intervall ≤450 ms e. Normal bukspottkörtelfunktion definierad som: i. Serumamylas ≤1,5xULN och ii. Serumlipas ≤1,5xULN. f. Blodtryck inom den övre normalgränsen definierat som: i. Ett blodtryck (BP) ≤ 95:e percentilen för ålder, längd och kön och inte får medicin för behandling av hypertoni.

7. Informerat samtycke: Alla patienter och/eller deras föräldrar eller vårdnadshavare måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer.

   -

Exklusions kriterier:

1. Tidigare antracyklinbehandling. Patienter som tidigare behandlats med antracykliner (vilken dos som helst) är inte berättigade.
2. Tidigare hjärtstrålning Patienter som tidigare behandlats med ett strålfält som inkluderade hjärtat är inte berättigade.
3. Graviditet eller amning Djurstudier indikerar en ökad risk för dödsfall för gravida honråttor och kaniner som exponeras för Sutent®. Läpp- och gomspalt observerades hos vissa foster som exponerades för sunitinib in utero. Det finns ännu ingen tillgänglig information om humana foster- eller teratogena toxiciteter. Graviditetstest måste erhållas på flickor som är poet-menarkala. Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att använda en effektiv preventivmetod.

4. Samtidig medicinering

   1. Tillväxtfaktorer: Tillväxtfaktorer som stöder antalet blodplättar eller vita blodkroppar eller funktion får inte ha administrerats under de senaste 14 dagarna
   2. Undersökningsläkemedel: Patienter som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel.
   3. Anticancermedel: Patienter som för närvarande får andra anticancermedel.
   4. Följande CYP3A4-inducerare är förbjudna 12 dagar före starten av Sutent® och under studien med Sutent®: rifampin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, johannesört, efavirenz och tipranavir.
   5. Antitrombotiska och trombocythämmande medel: warfarin (Coumadin), heparin, lågmolekylärt heparin, aspirin och/eller ibuprofen eller andra NSAID.
   6. Följande CYP3A4-hämmare är förbjudna 7 dagar före start av sunitinib och under studien med sunitinib: azol-antimykotika (itrakonazol, ketokonazol); klaritromycin, erytromycin, diltiazem, verapamil, HIV-proteashämmare (indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir); delavirdin.
5. Infektion: Patienter som har en okontrollerad infektion.
6. Pleurabaserade tumörer: Pediatriska patienter som behandlades i en fas II-studie med imatinib hade en högre än förväntat frekvens av hemorragiska pleurautgjutningar. Sutent® hämmar två av samma receptortyrosinkinaser som imatinib, PDGFR och c-KIT. Patienter med tumörer som involverar eller angränsar till pleuraytan kommer att uteslutas från studien. Patienter med lungskador bör övervakas noggrant med avseende på utveckling av hemorragisk pleurautgjutning.
7. Patientstorlek: På grund av doseringsbegränsningar kommer patienter med kroppsyta <0,5 m2 att uteslutas från studien.
8. Patienter med en redan existerande sköldkörtelavvikelse (hyper- eller hypotyreos) med instabil sköldkörtelfunktion kommer att uteslutas från studien. För denna studies syften kommer instabil sköldkörtelfunktion att definieras som avvikelser i sköldkörtelfunktionen som kräver mer än vid en förändring av sköldkörtelmedicin under de 6 månaderna före studiestart.
9. Patienter med allergisk reaktion i anamnesen tillskriven Sutent® eller komponent av Sutent®-kapslar.
10. Tidigare användning av Sutent®: Patienter som tidigare har fått sunitinib är inte kvalificerade för studier.
11. Patienter som enligt utredaren kanske inte kan följa studiens säkerhetsövervakningskrav.
12. Patienten är < 5 år fri från en annan primär malignitet förutom om den andra primära maligniteten för närvarande inte är kliniskt signifikant eller kräver aktiv intervention, eller om annan primär malignitet är hudcancer i basalcell eller livmoderhalscancer in situ. Förekomsten av någon annan malign sjukdom är inte tillåten.
13. Patient med grad III/IV hjärtproblem enligt definitionen av New York Heart Association Criteria. (dvs kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt inom 6 månader efter studien)
14. Patienten har en allvarlig och/eller okontrollerad medicinsk sjukdom (d.v.s. okontrollerad diabetes, kronisk njursjukdom eller aktiv okontrollerad infektion).
15. Patienten har en känd hjärnmetastas. Icke-specifika CNS-förändringar på MRT/CT som är karakteristiska för NF1 är tillåtna, men inte kända CNS-maligniteter.
16. Patienten har känd kronisk leversjukdom (d.v.s. kronisk aktiv hepatit och cirros).
17. Patienten har en känd diagnos av infektion med humant immunbristvirus (HIV).

18. Patienten genomgick en större operation inom 2 veckor före studiestart.

    -