Estudo de Sutent®/Sunitinib (SU11248) em Indivíduos com Neurofibromas Plexiformes NF-1

Critério de inclusão:

1. Idade: os pacientes devem ter ≥3 anos de idade e ≤65 anos de idade no momento da entrada no estudo
2. Diagnóstico: Os pacientes devem atender aos critérios diagnósticos clínicos de neurofibromatose tipo 1 (NF1). Os pacientes devem ter neurofibromas plexiformes clinicamente significativos (biópsia comprovada, se possível com blocos de tecido disponíveis). Tumores clinicamente significativos são aqueles que são potencialmente fatais ou afetam estruturas vitais ou prejudicam significativamente a qualidade de vida devido à dor ou outros sintomas.
3. Estado da doença: Os pacientes devem ter doença mensurável.
4. Nível de desempenho: Karnofsky ≥50 para pacientes >10 anos de idade e Lansky ≥50 para pacientes ≤10 anos de idade. Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

5. Terapia anterior: Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes de entrarem neste estudo.

   1. Quimioterapia mielossupressora: não deve ter recebido dentro de 3 semanas após a entrada neste estudo.
   2. Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 14 dias após o término da terapia com um fator de crescimento.
   3. Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 7 dias desde o término da terapia com um agente biológico. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, o período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o investigador principal.
   4. XRT: ≥2 semanas para XRT local paliativo (porta pequena); ≥6 meses devem ter decorrido se ≥50% de radiação da pelve; ≥6 semanas devem ter decorrido se houver outra radiação substancial da BM.

6. Requisitos de função do órgão

   a. Função adequada da medula óssea definida como i. Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) ≥1000/µL ii. Contagem de plaquetas ≥100.000/µL (independente de transfusão, iii. Hemoglobina ≥8,0 gm/dL (pode receber transfusões de hemácias) b. Função renal adequada definida como i. Depuração de creatinina ou radioisótopo GFR ≥70 mL/min/1,73 m2 ou ii. Uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma (Creatinina sérica máxima (mg/dL)): Homens: 6 a <10 anos:1; 10 a <13 anos: 1,2; 13 a <16 anos: 1,5; >16 anos 1.7. Mulheres: 6 a <10 anos:1; 10 a <13 anos 1,2; 13 a <16 anos: 1,4; >16 anos: 1.4.

   Os valores limiares de creatinina acima foram derivados da fórmula de Schwartz para estimar a TFG (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizando dados de comprimento e estatura de crianças publicados pelo CDC.

   c. Função hepática adequada definida como: i. Bilirrubina total (soma de conjugados+não conjugados)≤1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) para a idade, e ii. SGPT(ALT)<2,5 limite superior do LSN normal). Para o propósito deste estudo, o ULN para SGPT é 45 U/L iii. Albumina sérica ≥2 g/dL d. Função cardíaca adequada definida como: i. Fração de encurtamento ou fração de ejeção maior que o LLN (norma institucional), e ii. Intervalo QT corrigido ≤450 ms e. Função pancreática normal definida como: i. Amilase sérica ≤1,5xULN e ii. Lipase sérica ≤1,5xULN. f. Pressão arterial dentro do limite superior da normalidade definida como: i. Pressão arterial (PA) ≤ percentil 95 para idade, altura e sexo e não receber medicação para tratamento de hipertensão.

7. Consentimento Informado: Todos os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis ​​legais devem assinar um consentimento informado por escrito. O consentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais.

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Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com antraciclina. Pacientes previamente tratados com antraciclinas (qualquer dose) não são elegíveis.
2. Radiação cardíaca anterior Pacientes previamente tratados com um campo de radiação que incluía o coração não são elegíveis.
3. Gravidez ou amamentação Estudos em animais indicam um risco aumentado de morte de ratas e coelhas grávidas expostas a Sutent®. Fendas labiais e palatinas foram observadas em alguns fetos expostos in utero ao sunitinibe. Ainda não há informações disponíveis sobre toxicidade fetal ou teratogênica humana. Testes de gravidez devem ser obtidos em meninas que são poeta-menárquicas. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz.

4. Medicamentos Concomitantes

   1. Fatores de crescimento: Os fatores de crescimento que suportam o número ou a função de plaquetas ou glóbulos brancos não devem ter sido administrados nos últimos 14 dias
   2. Medicamentos em investigação: pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento em investigação.
   3. Agentes anticancerígenos: pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos.
   4. Os seguintes indutores do CYP3A4 são proibidos 12 dias antes do início de Sutent® e durante o estudo com Sutent®: rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, erva de São João, efavirenz e tipranavir.
   5. Agentes antitrombóticos e antiplaquetários: varfarina (Coumadin), heparina, heparina de baixo peso molecular, aspirina e/ou ibuprofeno ou outros AINEs.
   6. Os seguintes inibidores do CYP3A4 são proibidos 7 dias antes do início do sunitinib e durante o estudo com sunitinib: antifúngicos azólicos (itraconazol, cetoconazol); claritromicina, eritromicina, diltiazem, verapamil, inibidores da protease do HIV (indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir); delavirdina.
5. Infecção: Pacientes que apresentam uma infecção descontrolada.
6. Tumores de base pleural: Os pacientes pediátricos tratados em um estudo de fase II com imatinibe tiveram uma taxa de derrames pleurais hemorrágicos maior do que o esperado. Sutent® inibe dois dos mesmos receptores de tirosina quinase como imatinib, PDGFR e c-KIT. Pacientes com tumores envolvendo ou adjacentes à superfície pleural serão excluídos do estudo. Pacientes com lesões pulmonares devem ser monitorados de perto quanto ao desenvolvimento de derrames pleurais hemorrágicos.
7. Tamanho do paciente: devido a limitações de dosagem, os pacientes com área de superfície corporal <0,5 m2 serão excluídos do estudo.
8. Os pacientes com uma anormalidade tireoidiana pré-existente (hiper ou hipotireoidismo) com função tireoidiana instável serão excluídos do estudo. Para os propósitos deste estudo, a função tireoidiana instável será definida como anormalidades da função tireoidiana que requerem mais de uma mudança na medicação tireoidiana nos 6 meses anteriores à entrada no estudo.
9. Pacientes com história de reação alérgica atribuída a Sutent® ou componente das cápsulas de Sutent®.
10. Uso anterior de Sutent®: Pacientes que receberam sunitinibe anteriormente não são elegíveis para o estudo.
11. Pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.
12. O paciente está < 5 anos livre de outra malignidade primária, exceto se a outra malignidade primária não for clinicamente significativa nem exigir intervenção ativa, ou se outra malignidade primária for um câncer de pele basocelular ou um carcinoma cervical in situ. A existência de qualquer outra doença maligna não se permite.
13. Paciente com problemas cardíacos Grau III/IV, conforme definido pelos Critérios da New York Heart Association. (ou seja, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio dentro de 6 meses de estudo)
14. O paciente tem uma doença médica grave e/ou não controlada (ou seja, diabetes não controlada, doença renal crônica ou infecção ativa não controlada).
15. O paciente tem uma metástase cerebral conhecida. Alterações inespecíficas do SNC na RM/TC características de NF1 são permitidas, mas não são conhecidas malignidades do SNC.
16. O paciente tem doença hepática crônica conhecida (ou seja, hepatite crônica ativa e cirrose).
17. O paciente tem um diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

18. O paciente teve uma grande cirurgia dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo.

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