Étude de Sutent®/Sunitinib (SU11248) chez des sujets atteints de neurofibromes plexiformes NF-1

Critère d'intégration:

1. Âge : les patients doivent être âgés de ≥ 3 ans et de ≤ 65 ans au moment de l'entrée dans l'étude
2. Diagnostic : Les patients doivent répondre aux critères de diagnostic clinique de la neurofibromatose de type 1 (NF1). Les patients doivent avoir des neurofibromes plexiformes cliniquement significatifs (biopsie prouvée si possible avec des blocs de tissus disponibles). Les tumeurs cliniquement significatives sont celles qui mettent potentiellement la vie en danger ou qui empiètent sur les structures vitales ou qui altèrent considérablement la qualité de vie à cause de la douleur ou d'autres symptômes.
3. Statut de la maladie : les patients doivent avoir une maladie mesurable.
4. Niveau de performance : Karnofsky ≥50 pour les patients >10 ans et Lansky ≥50 pour les patients ≤10 ans. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.

5. Traitement antérieur : les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant de participer à cette étude.

   1. Chimiothérapie myélosuppressive : Ne pas avoir reçu dans les 3 semaines suivant l'entrée dans cette étude.
   2. Facteurs de croissance hématopoïétiques : Au moins 14 jours depuis la fin du traitement avec un facteur de croissance.
   3. Biologique (agent anti-néoplasique) : Au moins 7 jours depuis la fin du traitement avec un agent biologique. Pour les agents dont les effets indésirables connus se sont produits au-delà de 7 jours après l'administration, la période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec le chercheur principal.
   4. XRT : ≥ 2 semaines pour XRT palliatif local (petit port) ; ≥6 mois doivent s'être écoulés si ≥50 % de rayonnement du bassin ; ≥6 semaines doivent s'être écoulées si d'autres radiations substantielles de BM.

6. Exigences fonctionnelles des organes

   un. Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme i. Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) ≥1000/µL ii. Numération plaquettaire ≥ 100 000/µL (transfusion indépendante, iii. Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (peut recevoir des transfusions de globules rouges) b. Fonction rénale adéquate définie comme i. Clairance de la créatinine ou DFG radio-isotopique ≥70 mL/min/1,73 m2 ou ii. Une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme suit (Créatinine sérique maximale (mg/dL)) : Hommes : 6 à < 10 ans : 1 ; 10 à <13 ans : 1,2 ; 13 à <16 ans : 1,5 ; >16 ans 1.7. Filles : 6 à <10 ans : 1 ; 10 à <13 ans 1,2 ; 13 à <16 ans : 1,4 ; >16 ans : 1.4.

   Les valeurs seuils de créatinine ci-dessus ont été dérivées de la formule de Schwartz pour estimer le DFG (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilisant les données sur la taille et la taille des enfants publiées par le CDC.

   c. Fonction hépatique adéquate définie comme : i. Bilirubine totale (somme conjuguée + non conjuguée) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge, et ii. SGPT(ALT)<2,5 limite supérieure de la LSN normale). Aux fins de cette étude, la LSN pour le SGPT est de 45 U/L iii. Albumine sérique ≥2 g/dL d. Fonction cardiaque adéquate définie comme : i. Fraction de raccourcissement ou fraction d'éjection supérieure à la LIN (norme institutionnelle), et ii. Intervalle QT corrigé ≤ 450 msec e. Fonction pancréatique normale définie comme : i. Amylase sérique ≤ 1,5 x LSN et ii. Lipase sérique ≤ 1,5 x LSN. F. Tension artérielle dans la limite supérieure de la normale définie comme : i. Une pression artérielle (TA) ≤ 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe et ne recevant pas de médicaments pour le traitement de l'hypertension.

7. Consentement éclairé : Tous les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux doivent signer un consentement éclairé écrit. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles.

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Critère d'exclusion:

1. Traitement préalable aux anthracyclines. Les patients précédemment traités avec des anthracyclines (toute dose) ne sont pas éligibles.
2. Radiation cardiaque antérieure Les patients précédemment traités avec un champ de rayonnement incluant le cœur ne sont pas éligibles.
3. Grossesse ou allaitement Des études animales indiquent un risque accru de décès de rats et lapins femelles gravides exposés au Sutent®. Des fentes labiales et palatines ont été observées chez certains fœtus exposés in utero au sunitinib. Il n'y a pas encore d'informations disponibles concernant les toxicités fœtales ou tératogènes humaines. Les tests de grossesse doivent être obtenus chez les filles qui sont poétesses. Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent participer que s'ils ont accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace.

4. Médicaments concomitants

   1. Facteurs de croissance : les facteurs de croissance qui soutiennent le nombre ou la fonction des plaquettes ou des globules blancs ne doivent pas avoir été administrés au cours des 14 derniers jours
   2. Médicaments expérimentaux : Patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental.
   3. Agents anticancéreux : patients qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux.
   4. Les inducteurs du CYP3A4 suivants sont interdits 12 jours avant le début de Sutent® et pendant l'étude avec Sutent® : rifampine, rifabutine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis, éfavirenz et tipranavir.
   5. Agents antithrombotiques et antiplaquettaires : warfarine (Coumadin), héparine, héparine de bas poids moléculaire, aspirine et/ou ibuprofène ou autres AINS.
   6. Les inhibiteurs du CYP3A4 suivants sont interdits 7 jours avant le début du sunitinib et pendant l'étude avec le sunitinib : les antifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole) ; clarithromycine, érythromycine, diltiazem, vérapamil, inhibiteurs de la protéase du VIH (indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir) ; delavirdine.
5. Infection : Patients qui ont une infection non maîtrisée.
6. Tumeurs pleurales : Les patients pédiatriques traités dans le cadre d'un essai de phase II avec l'imatinib ont présenté un taux plus élevé que prévu d'épanchements pleuraux hémorragiques. Sutent® inhibe deux des mêmes récepteurs tyrosine kinases que l'imatinib, PDGFR et c-KIT. Les patients atteints de tumeurs impliquant ou contiguës à la surface pleurale seront exclus de l'étude. Les patients présentant des lésions pulmonaires doivent être étroitement surveillés pour le développement d'épanchements pleuraux hémorragiques.
7. Taille du patient : En raison des limitations posologiques, les patients dont la surface corporelle est < 0,5 m2 seront exclus de l'étude.
8. Les patients présentant une anomalie thyroïdienne préexistante (hyper ou hypothyroïdie) avec une fonction thyroïdienne instable seront exclus de l'étude. Aux fins de cette étude, la fonction thyroïdienne instable sera définie comme des anomalies de la fonction thyroïdienne nécessitant plus qu'un changement de médicament thyroïdien dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude.
9. Patients ayant des antécédents de réaction allergique attribuée à Sutent® ou à un composant des capsules Sutent®.
10. Utilisation antérieure de Sutent® : les patients ayant déjà reçu du sunitinib ne sont pas éligibles pour l'étude.
11. Patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude.
12. Le patient est < 5 ans sans autre tumeur maligne primaire, sauf si l'autre tumeur maligne primaire n'est pas actuellement cliniquement significative ni ne nécessite d'intervention active, ou si l'autre tumeur maligne primaire est un cancer basocellulaire de la peau ou un carcinome cervical in situ. L'existence de toute autre maladie maligne n'est pas autorisée.
13. Patient présentant des problèmes cardiaques de grade III/IV tels que définis par les critères de la New York Heart Association. (c.-à-d. insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant l'étude)
14. Le patient a une maladie grave et/ou non contrôlée (c.-à-d. un diabète non contrôlé, une maladie rénale chronique ou une infection active non contrôlée).
15. Le patient a une métastase cérébrale connue. Les modifications non spécifiques du SNC à l'IRM/TDM caractéristiques de la NF1 sont autorisées, mais pas les malignités connues du SNC.
16. Le patient a une maladie hépatique chronique connue (c'est-à-dire une hépatite chronique active et une cirrhose).
17. Le patient a un diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

18. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude.

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