Undersøgelse af Sutent®/Sunitinib (SU11248) hos personer med NF-1 plexiforme neurofibromer

Inklusionskriterier:

1. Alder: patienter skal være ≥3 år og ≤65 år på tidspunktet for undersøgelsens start
2. Diagnose: Patienter skal opfylde kliniske diagnostiske kriterier for neurofibromatose type 1 (NF1). Patienter skal have klinisk signifikante plexiforme neurofibromer (biopsi bevist om muligt med tilgængelige vævsblokke). Klinisk signifikante tumorer er dem, der er potentielt livstruende eller påvirker vitale strukturer eller væsentligt forringer livskvaliteten på grund af smerter eller andre symptomer.
3. Sygdomsstatus: Patienter skal have målbar sygdom.
4. Ydeevneniveau: Karnofsky ≥50 for patienter >10 år og Lansky ≥50 for patienter ≤10 år. Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.

5. Forudgående terapi: Patienter skal være fuldstændig restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse.

   1. Myelosuppressiv kemoterapi: Må ikke have modtaget inden for 3 uger efter indtræden i denne undersøgelse.
   2. Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Mindst 14 dage efter afsluttet behandling med en vækstfaktor.
   3. Biologisk (anti-neoplastisk middel): Mindst 7 dage efter afslutningen af ​​behandlingen med et biologisk middel. For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal perioden forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med den primære investigator.
   4. XRT: ≥2 uger for lokal palliativ XRT (lille havn); ≥6 måneder skal være forløbet, hvis ≥50 % stråling af bækken; ≥6 uger skal være gået, hvis anden væsentlig BM-stråling.

6. Krav til organfunktion

   en. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som i. Perifert absolut neutrofiltal (ANC) ≥1000/µL ii. Blodpladeantal ≥100.000/µL (transfusionsuafhængig, iii. Hæmoglobin ≥8,0 gm/dL (kan modtage RBC-transfusioner) b. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som i. Kreatininclearance eller radioisotop GFR ≥70 ml/min/1,73 m2 eller ii. Et serumkreatinin baseret på alder/køn som følger (Maksimal serumkreatinin (mg/dL)): Mænd: 6 til <10 år:1; 10 til <13 år: 1,2; 13 til <16 år: 1,5; >16 år 1.7. Kvinder: 6 til <10 år:1; 10 til <13 år 1,2; 13 til <16 år: 1,4; >16 år: 1.4.

   Tærskelværdierne for kreatinin ovenfor blev afledt af Schwartz-formlen til estimering af GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) under anvendelse af børnelængde og staturdata offentliggjort af CDC.

   c. Tilstrækkelig leverfunktion Defineret som: i. Total bilirubin (summen af ​​konjugeret+ukonjugeret)≤1,5 gange øvre normalgrænse (ULN) for alder, og ii. SGPT(ALT)<2,5 øvre grænse for normal ULN). Til formålet med denne undersøgelse er ULN for SGPT 45 U/L iii. Serumalbumin ≥2 g/dL d. Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som: i. Afkortningsfraktion eller ejektionsfraktion større end LLN (institutionel norm), og ii. Korrigeret QT-interval ≤450 msek. e. Normal bugspytkirtelfunktion defineret som: i. Serumamylase ≤1,5xULN og ii. Serumlipase ≤1,5xULN. f. Blodtryk inden for den øvre grænse for normal defineret som: i. Et blodtryk (BP) ≤ 95. percentil for alder, højde og køn og ikke modtager medicin til behandling af hypertension.

7. Informeret samtykke: Alle patienter og/eller deres forældre eller værger skal underskrive et skriftligt informeret samtykke. Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer.

   -

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående antracyklinbehandling. Patienter, der tidligere er behandlet med antracykliner (en hvilken som helst dosis), er ikke kvalificerede.
2. Tidligere hjertestråling Patienter, der tidligere er blevet behandlet med et strålefelt, der omfattede hjertet, er ikke kvalificerede.
3. Graviditet eller amning Dyreforsøg indikerer en øget risiko for død hos gravide hunrotter og kaniner udsat for Sutent®. Læbe- og ganespalte blev observeret hos nogle fostre, der blev eksponeret in utero for sunitinib. Der er endnu ingen tilgængelig information om human føtale eller teratogene toksicitet. Graviditetstest skal indhentes hos piger, der er poet-menarkalske. Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har accepteret at bruge en effektiv præventionsmetode.

4. Samtidig medicinering

   1. Vækstfaktorer: Vækstfaktorer, der understøtter antallet af blodplader eller hvide blodlegemer eller funktion, må ikke være blevet administreret inden for de seneste 14 dage
   2. Undersøgelseslægemidler: Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel.
   3. Anti-cancer-midler: Patienter, der i øjeblikket får andre anti-cancer-midler.
   4. Følgende CYP3A4-inducere er forbudt 12 dage før starten af ​​Sutent® og under studiet med Sutent®: rifampin, rifabutin, carbamazepin, Phenobarbital, phenytoin, perikon, efavirenz og tipranavir.
   5. Antitrombotiske og trombocythæmmende midler: warfarin (Coumadin), heparin, lavmolekylært heparin, aspirin og/eller ibuprofen eller andre NSAID'er.
   6. Følgende CYP3A4-hæmmere er forbudt 7 dage før starten af ​​sunitinib og under undersøgelsen med sunitinib: azol-svampemidler (itraconazol, ketoconazol); clarithromycin, erythromycin, diltiazem, verapamil, HIV-proteasehæmmere (indinavir, saquinavir, ritonavir, atazanavir, nelfinavir); delavirdin.
5. Infektion: Patienter, der har en ukontrolleret infektion.
6. Pleural-baserede tumorer: Pædiatriske patienter behandlet i et fase II-studie med imatinib havde en højere end forventet frekvens af hæmoragiske pleurale effusioner. Sutent® hæmmer to af de samme receptortyrosinkinaser som imatinib, PDGFR og c-KIT. Patienter med tumorer, der involverer eller støder op til pleuraoverfladen, vil blive udelukket fra undersøgelsen. Patienter med pulmonale læsioner bør overvåges nøje for udvikling af hæmoragiske pleurale effusioner.
7. Patientstørrelse: På grund af dosisbegrænsninger vil patienter med kropsoverfladeareal <0,5 m2 blive udelukket fra undersøgelsen.
8. Patienter med en allerede eksisterende thyreoideaabnormitet (hyper- eller hypothyroidisme) med ustabil thyreoideafunktion vil blive udelukket fra undersøgelsen. I denne undersøgelses formål vil ustabil skjoldbruskkirtelfunktion blive defineret som abnormiteter i skjoldbruskkirtlens funktion, der kræver mere end ved en ændring i thyreoideamedicin i de 6 måneder forud for undersøgelsens start.
9. Patienter med en anamnese med allergisk reaktion, der tilskrives Sutent® eller en komponent af Sutent®-kapsler.
10. Tidligere brug af Sutent®: Patienter, der tidligere har fået sunitinib, er ikke kvalificerede til undersøgelse.
11. Patienter, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav.
12. Patienten er < 5 år fri for en anden primær malignitet, undtagen hvis den anden primære malignitet i øjeblikket ikke er klinisk signifikant eller kræver aktiv indgriben, eller hvis anden primær malignitet er en basalcellehudkræft eller et cervikalt carcinom in situ. Eksistensen af ​​enhver anden malign sygdom er ikke tilladt.
13. Patient med grad III/IV hjerteproblemer som defineret af New York Heart Association Criteria. (dvs. kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter undersøgelsen)
14. Patienten har en alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk sygdom (dvs. ukontrolleret diabetes, kronisk nyresygdom eller aktiv ukontrolleret infektion).
15. Patienten har en kendt hjernemetastase. Ikke-specifikke CNS-ændringer på MRI/CT karakteristiske for NF1 er tilladt, men ikke kendte CNS-maligniteter.
16. Patienten har kendt kronisk leversygdom (dvs. kronisk aktiv hepatitis og cirrhose).
17. Patienten har en kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion.

18. Patienten gennemgik en større operation inden for 2 uger før studiestart.

    -