肌酸在亨廷顿病中的安全性和耐受性 (CREST-X)

PRÉCIS Protocol Title 肌酸在亨廷顿氏舞蹈病 (CREST-X) 中的安全性和耐受性：一项单中心、开放标签、长期安全性和耐受性扩展研究，用于 HD 受试者的肌酸

研究二期临床试验

资助部门基金

Avicena Group, Inc（加利福尼亚州帕洛阿尔托）提供的药物供应

受试者数量 最多 10 名受试者从肌酸剂量探索研究 CREST-UP1（PHRC 协议：2004-P-000925）中注册

研究中心数量 单一站点

研究周期 大约 306 周的研究药物治疗 总共大约 310 周，包括随访

主要目的是评估每天服用 30 克肌酸的长期安全性、耐受性和临床影响。

次要目标作为后续试验的基础，旨在专门解决肌酸减缓或阻止 HD 进展的能力

主要结果测量 本研究的主要目的是估计发现药物无法耐受的受试者比例。

次要结果测量 1. UHDRS 子分数的变化

2. 肌酸可能影响神经保护作用的生物学指标（血清肌酸水平、脑肌酸绝对浓度） 意义/相关性 在 HD 大鼠和转基因小鼠模型中进行的几项研究表明，肌酸可能具有神经保护作用。 大多数关于肌酸安全性和耐受性的数据都是在健康运动员身上进行的。 在持续时间为 14 天或更短的研究中未发现明显的副作用，而在一些针对运动员的研究中显示出运动功能的显着改善，但在其他研究中则没有。 关于肌酸在疾病条件下的安全性和耐受性的数据很少。 在一项针对 HD 受试者的 II 期研究中，我们发现在 16 周内服用 8 克/天的肌酸是安全且耐受性良好的。

研究人群 所有参加 CREST-UP1 并继续符合纳入标准的受试者都有资格。 如果将考虑临床诊断为 HD 的年龄，则这些是 >18 岁的男性和女性。 如果有生育潜力的性活跃女性在筛查时妊娠试验呈阴性，并且使用适当的节育措施，绝经后或手术不育，则可以参加。

研究设计 HD 受试者的开放标签安全性和耐受性研究在 1 个地点登记接受肌酸约 306 周。 所有参加 CREST-UP1 的受试者将有资格在降级阶段后转入该研究；这些受试者将接受 30 克/天的肌酸。

资格标准 纳入标准 来自 CREST-UP1 的受试者有资格在此扩​​展研究中继续使用肌酸。

处于疾病 1-3 阶段的受试者。 年满 18 岁或以上。 有生育能力的女性（即绝经前或未通过手术绝育的女性）必须尽其所知确认自己没有怀孕或计划怀孕。 有生育能力的妇女必须进行阴性妊娠试验，不哺乳并使用适当的避孕方法。 适当的避孕方法包括：口服避孕药加屏障法（即 避孕套、隔膜）、宫内节育器或研究期间禁欲。 根据现场调查员的临床评估，禁欲将被视为一种适当的避孕方法。

目前正在服用精神药物（包括抗抑郁药和抗精神病药）的受试者必须在入组前至少 4 周服用稳定剂量，并且在整个研究期间应保持恒定剂量。 如果临床条件要求对此类药物进行修改，则将系统地记录这些更改并允许受试者继续参加试验。

受试者必须能够提供知情同意并遵守试验程序。

受试者必须能够服用口服药物。 愿意并能够充当信息提供者并提供有关研究药物每日剂量的信息（如果有）的人。

排除标准已知对肌酸敏感或不耐受的历史。 患有潜在血液学、肝脏或肾脏疾病的受试者；筛查白细胞 (WBC) 计数低于 3,800/mm3，筛查肌酐高于 2.25 或丙氨酸转氨酶 (ALT) 高于正常上限的 2 倍。

研究者判断的不稳定内科疾病的临床证据。 肾功能损害史（中度至重度）。 基线访视后 90 天内定义为精神病（幻觉或妄想）、未治疗的重度抑郁症或自杀意念的不稳定精神疾病。

基线访问后 1 年内的物质（酒精或药物）滥用当前或历史。

孕妇或目前正在哺乳的妇女。 无法耐受 MRI 扫描的受试者。

研究程序：在参加 CREST-X 试验之前，将向受试者和负责的信息提供者（如果有）提供有关该研究的信息，并将有时间决定他们是否愿意参加。

来自 CREST-UP1 研究且希望继续服用肌酸的符合条件的受试者将可以选择在降级阶段后转入该研究；在本研究中不希望继续服用肌酸的受试者将根据 CREST-UP1 方案遵循清洗程序。

在基线（访问 1）时，将从每个受试者获得知情同意。 将审查所有纳入/排除标准以确定扩展研究的继续资格。 其他评估将包括：过去/当前的药物治疗、生命体征/体重/心电图、妊娠试验（女性）、用于临床安全/研究实验室的血液/尿液样本。

所有受试者将接受 30 克/天的剂量；将分配 6 个月的研究药物供应。

将在第 3 周（电话 1）通过电话联系受试者，以评估对试验药物的依从性、记录不良事件和伴随药物的变化。

在研究药物期间，符合条件的受试者将在第 6 周（第 2 次访问）、第 16 周（第 3 次访问）、第 24 周（第 4 次访问）、第 36 周（第 5 次访问）、第 64 周（第 64 周（访问6)、第 88 周（第 7 次访问）、第 112 周（第 8 次访问）、第 136 周（第 9 次访问）以及第 10-15 周（第 9 次访问后第 25-170 周）和/或退出，用于以下情况评估：一般体检、生命体征/体重/心电图、合并用药审查、研究药物依从性、不良事件和临床安全/研究实验室。 UHDRS 将在第 24 周（第 4 次访问）、第 64 周（第 6 次访问）、第 88 周（第 7 次访问）、第 112 周（第 8 次访问）和第 136 周（第 9 次访问）以及第 10-15 次访问完成。 MRI 将在第 24 周（第 4 次访问）、第 64 周（第 6 次访问）、第 88 周（第 7 次访问）、第 112 周（第 8 次访问）和第 136 周（第 9 次访问）以及第 10-15 次访问完成。 受试者将根据需要大约每三个月接受一次新的研究药物供应。

研究药物期间的间歇性评估将在第 9 周（电话 2）、第 18 周（电话 3）、第 30 周（电话 4）、第 52 周（电话 5）、第 76 周（电话 6）、第 100 周完成（电话 7）和第 124 周（电话 8）主要评估试验药物的依从性（在研究期间）、记录不良事件和伴随药物的变化。

表现出意想不到的长期毒性或不再希望留在研究中的受试者将继续进行清洗，并在研究结束后服用药物进行八周的随访。

在电话洗脱 1（访问 9 后约 172 周），将通过电话联系受试者，主要是为了记录洗脱期间的任何不良事件和伴随药物的变化。

在 Visit Washout 1（访问后约 174 周，9 名受试者将返回进行以下评估：一般体检、生命体征/体重/EKG、UHDRS、伴随药物审查、不良事件和临床安全/研究实验室，以及核磁共振成像。