Seguridad y tolerabilidad de la creatina en la enfermedad de Huntington (CREST-X)

Título del protocolo PRÉCIS Seguridad y tolerabilidad de la creatina en la enfermedad de Huntington (CREST-X): un estudio de extensión de seguridad y tolerabilidad a largo plazo, de etiqueta abierta y de un solo centro de la creatina en sujetos con enfermedad de Huntington

Estudio Fase Fase II Ensayo clínico

Fondos Departamentales de Financiamiento

Suministro de medicamentos proporcionado por The Avicena Group, Inc (Palo Alto, CA)

Número de sujetos Hasta 10 sujetos inscritos del estudio de búsqueda de dosis de creatina CREST-UP1 (Protocolo PHRC: 2004-P-000925)

Número de Centros de Estudio Sede única

Período de estudio Aproximadamente 306 semanas con la medicación del estudio Aproximadamente 310 semanas en total, incluido el seguimiento

Objetivo principal Evaluar la seguridad a largo plazo, la tolerabilidad y el impacto clínico de 30 gramos por día de creatina.

Objetivo secundario Servir como base para ensayos posteriores diseñados para abordar específicamente la capacidad de la creatina para retardar o detener la progresión de la EH

Medida de resultado primaria El propósito principal de este estudio es estimar la proporción de sujetos que encuentran intolerable la droga.

Medidas de resultado secundarias 1. Cambios en las subpuntuaciones de UHDRS

2. Indicadores biológicos de que la creatina podría afectar la neuroprotección (niveles de creatina sérica, concentraciones absolutas de creatina en el cerebro) Importancia/Relevancia Varios estudios en modelos de HD en ratas y ratones transgénicos han sugerido que la creatina puede ser neuroprotectora. La mayoría de los datos sobre seguridad y tolerabilidad de la creatina se han realizado en atletas sanos. No se encontraron efectos secundarios significativos en estudios de 14 días de duración o menos, mientras que se han demostrado mejoras significativas en la función motora en algunos estudios de atletas, pero no en otros. Ha habido pocos datos sobre la seguridad y la tolerabilidad de la creatina en condiciones de enfermedad. En un estudio de fase II con sujetos en HD, descubrimos que 8 g/día de creatina durante 16 semanas ha sido seguro y bien tolerado.

Población del estudio Son elegibles todos los sujetos inscritos en CREST-UP1 que continúan cumpliendo con los criterios de inclusión. Estos son hombres y mujeres mayores de 18 años si se considerará la edad con un diagnóstico clínico de HD. Las mujeres sexualmente activas en edad fértil pueden participar si tienen una prueba de embarazo negativa en la selección y usan un método anticonceptivo adecuado, son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente.

Diseño del estudio Estudio de seguridad y tolerabilidad de etiqueta abierta en sujetos con HD inscritos en 1 sitio para recibir creatina durante aproximadamente 306 semanas. Todos los sujetos inscritos en CREST-UP1 serán elegibles para reincorporarse a este estudio después de la fase de desescalada; estos sujetos recibirán 30 gramos/día de creatina.

Criterios de elegibilidad Criterios de inclusión Sujetos de CREST-UP1 elegibles para continuar con creatina en este estudio de extensión.

Sujetos en Etapa 1-3 de enfermedad. Edad de 18 años o más. Las mujeres en edad fértil (es decir, aquellas premenopáusicas o no esterilizadas quirúrgicamente) deben confirmar a su leal saber y entender que no están embarazadas o planean quedar embarazadas. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa, no estar en período de lactancia y utilizar métodos anticonceptivos adecuados. Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen: píldoras anticonceptivas orales más un método de barrera (es decir, preservativos, diafragma), DIU o abstinencia durante el estudio. La abstinencia se considerará un método anticonceptivo adecuado caso por caso según la evaluación clínica del investigador del sitio.

Los sujetos que actualmente toman medicamentos psicotrópicos (incluidos antidepresivos y neurolépticos) deben estar en dosis estables durante al menos 4 semanas antes de la inscripción y deben mantenerse en dosis constantes durante todo el estudio. Si las condiciones clínicas exigen modificaciones de dichos medicamentos, estos cambios se registrarán sistemáticamente y se permitirá que el sujeto permanezca en el ensayo.

Los sujetos deben ser capaces de dar su consentimiento informado y cumplir con los procedimientos del ensayo.

Los sujetos deben poder tomar medicación oral. Una persona dispuesta y capaz de servir como informante y proporcionar información sobre la dosificación diaria de la medicación del estudio (si está disponible).

Criterios de exclusión Antecedentes de sensibilidad conocida o intolerancia a la creatina. Sujetos con enfermedad hematológica, hepática o renal subyacente; detección de recuento de glóbulos blancos (WBC) inferior a 3800/mm3, detección de creatinina superior a 2,25 o alanina aminotransferasa (ALT) superior a 2 veces el límite superior normal.

Evidencia clínica de enfermedad médica inestable a juicio del investigador. Antecedentes de insuficiencia renal (moderada a grave). Enfermedad psiquiátrica inestable definida como psicosis (alucinaciones o delirios), depresión mayor no tratada o ideación suicida dentro de los 90 días posteriores a la visita inicial.

Actual o historial de abuso de sustancias (alcohol o drogas) dentro de 1 año de la visita inicial.

Mujeres embarazadas o mujeres que actualmente están amamantando. Sujetos que no pueden tolerar una resonancia magnética.

Procedimientos del estudio: antes de participar en el ensayo CREST-X, tanto el sujeto como el informante responsable (si está disponible) recibirán información sobre el estudio y se les dará tiempo para decidir si desean participar.

Los sujetos elegibles del estudio CREST-UP1 que deseen continuar con la creatina tendrán la opción de participar en este estudio después de la fase de desescalada; los sujetos que no deseen continuar con la creatina en este estudio seguirán los procedimientos de lavado de acuerdo con el protocolo CREST-UP1.

En la línea de base (visita 1), se obtendrá el consentimiento informado de cada sujeto. Se revisarán todos los criterios de inclusión/exclusión para determinar la elegibilidad continua para el estudio de extensión. Las evaluaciones adicionales incluirán: medicación pasada/actual, signos vitales/peso corporal/electrocardiograma, prueba de embarazo (mujeres), muestras de sangre/orina para laboratorios de investigación/seguridad clínica.

Todos los sujetos recibirán una dosis de 30 gramos/día; se dispensará un suministro de 6 meses del fármaco del estudio.

Se contactará a los sujetos por teléfono en la semana 3 (teléfono 1) para evaluar el cumplimiento con la medicación del ensayo, documentar los eventos adversos y los cambios en la medicación concomitante.

Durante el período del fármaco en estudio, los sujetos elegibles regresarán para visitas en persona en la Semana 6 (Visita 2), Semana 16 (Visita 3), Semana 24 (Visita 4), Semana 36 (Visita 5), ​​Semana 64 (Visita 6), Semana 88 (Visita 7), Semana 112 (Visita 8), Semana 136 (Visita 9), así como para las Visitas 10-15 (Semanas 25-170 posteriores a la Visita 9), y/o retiro, por lo siguiente evaluaciones: examen médico general, signos vitales/peso corporal/EKG, revisión de medicación concomitante, cumplimiento del fármaco del estudio, eventos adversos y seguridad clínica/laboratorios de investigación. UHDRS se completará en la semana 24 (visita 4), la semana 64 (visita 6), la semana 88 (visita 7), la semana 112 (visita 8) y la semana 136 (visita 9) y las visitas 10-15. La resonancia magnética se completará en la semana 24 (visita 4), la semana 64 (visita 6), la semana 88 (visita 7), la semana 112 (visita 8) y la semana 136 (visita 9) y las visitas 10-15. Los sujetos recibirán un nuevo suministro del fármaco del estudio aproximadamente cada tres meses, según sea necesario.

Las evaluaciones intermitentes durante el período del fármaco en estudio se completarán en la semana 9 (teléfono 2), semana 18 (teléfono 3), semana 30 (teléfono 4), semana 52 (teléfono 5), semana 76 (teléfono 6), semana 100 (Teléfono 7) y Semana 124 (Teléfono 8) para evaluar principalmente el cumplimiento con la medicación del ensayo (durante el período del estudio), documentar los eventos adversos y los cambios en los medicamentos concomitantes.

Los sujetos que demuestren una toxicidad inesperada a largo plazo o que ya no deseen permanecer en el estudio procederán al lavado y se les dará seguimiento durante ocho semanas sin el fármaco del estudio.

En el Lavado telefónico 1 (aproximadamente 172 semanas después de la Visita 9, los sujetos serán contactados por teléfono principalmente para documentar cualquier evento adverso y cambios en la medicación concomitante durante el período de lavado.

En la visita de lavado 1 (aproximadamente 174 semanas después de la visita 9, los sujetos regresarán para las siguientes evaluaciones: examen médico general, signos vitales/peso corporal/ECG, UHDRS, revisión de la medicación concomitante, eventos adversos y seguridad clínica/laboratorios de investigación, y resonancia magnética