Sicurezza e tollerabilità della creatina nella malattia di Huntington (CREST-X)

Titolo del protocollo PRÉCIS Sicurezza e tollerabilità della creatina nella malattia di Huntington (CREST-X): uno studio di estensione della sicurezza e della tollerabilità a lungo termine a centro singolo, in aperto, della creatina nei soggetti con MH

Fase di studio Studio clinico di fase II

Finanziamento fondi dipartimentali

Fornitura di farmaci fornita da The Avicena Group, Inc (Palo Alto, CA)

Numero di soggetti Fino a 10 soggetti iscritti allo studio di determinazione della dose di creatina CREST-UP1 (protocollo PHRC: 2004-P-000925)

Numero di Centri di Studio Unica sede

Periodo dello studio Circa 306 settimane con il farmaco in studio Circa 310 settimane in totale incluso il follow-up

Obiettivo primario Valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'impatto clinico a lungo termine di 30 grammi al giorno di creatina.

Obiettivo secondario Servire come base per studi successivi progettati per affrontare specificamente la capacità della creatina di rallentare o arrestare la progressione della MH

Misura del risultato primario Lo scopo principale di questo studio è stimare la proporzione di soggetti che trovano il farmaco intollerabile.

Misure di esito secondarie 1. Cambiamenti nei punteggi parziali UHDRS

2. Indicatori biologici che la creatina potrebbe influenzare la neuroprotezione (livelli di creatina nel siero, concentrazioni assolute di creatina nel cervello) Significato/Rilevanza Diversi studi su ratti e topi transgenici modello di MH hanno suggerito che la creatina può essere neuroprotettiva. La maggior parte dei dati sulla sicurezza e tollerabilità della creatina è stata eseguita su atleti sani. Effetti collaterali significativi non sono stati riscontrati in studi della durata di 14 giorni o meno, mentre miglioramenti significativi nella funzione motoria sono stati dimostrati in alcuni studi sugli atleti, ma non in altri. Sono disponibili pochi dati sulla sicurezza e sulla tollerabilità della creatina in condizioni patologiche. In uno studio di Fase II con soggetti HD, abbiamo scoperto che 8 g/giorno di creatina assunti per 16 settimane sono sicuri e ben tollerati.

Popolazione dello studio Sono ammissibili tutti i soggetti arruolati in CREST-UP1 che continuano a soddisfare i criteri di inclusione. Si tratta di uomini e donne > 18 anni se verrà considerata l'età con una diagnosi clinica di MH. Le donne sessualmente attive in età fertile possono partecipare se hanno un test di gravidanza negativo allo screening e usano un adeguato controllo delle nascite, sono in post-menopausa o sono chirurgicamente sterili.

Disegno dello studio Studio in aperto di sicurezza e tollerabilità in soggetti con MH arruolati presso 1 centro per ricevere creatina per circa 306 settimane. Tutti i soggetti arruolati in CREST-UP1 saranno idonei a passare a questo studio dopo la fase di de-escalation; questi soggetti riceveranno 30 grammi/giorno di creatina.

Criteri di ammissibilità Criteri di inclusione Soggetti provenienti da CREST-UP1 idonei a continuare con la creatina in questo studio di estensione.

Soggetti nella fase 1-3 della malattia. Età di 18 anni o più. Le donne in età fertile (cioè quelle in pre-menopausa o non sterili chirurgicamente) devono confermare al meglio delle loro conoscenze che non sono incinte o stanno pianificando una gravidanza. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo, non allattare e utilizzare metodi contraccettivi adeguati. Metodi contraccettivi adeguati includono: pillola anticoncezionale orale più un metodo di barriera (ad es. preservativi, diaframma), IUD o astinenza durante lo studio. L'astinenza sarà considerata un metodo contraccettivo adeguato caso per caso in base alla valutazione clinica dello sperimentatore del sito.

I soggetti che attualmente assumono farmaci psicotropi (inclusi antidepressivi e neurolettici) devono essere a dosaggi stabili per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento e devono essere mantenuti a dosaggio costante durante lo studio. Se le condizioni cliniche richiedono modifiche di tali farmaci, queste modifiche saranno sistematicamente registrate e il soggetto autorizzato a rimanere nella sperimentazione.

I soggetti devono essere in grado di fornire il consenso informato e rispettare le procedure di prova.

I soggetti devono essere in grado di assumere farmaci per via orale. Una persona disposta e in grado di fungere da informatore e fornire informazioni sul dosaggio giornaliero del farmaco in studio (se disponibile).

Criteri di esclusione Storia di nota sensibilità o intollerabilità alla creatina. Soggetti con sottostante malattia ematologica, epatica o renale; screening della conta leucocitaria (WBC) inferiore a 3.800/mm3, screening della creatinina superiore a 2,25 o alanina aminotransferasi (ALT) superiore a 2 volte il limite superiore della norma.

Evidenza clinica di malattia medica instabile a giudizio dello sperimentatore. Storia di insufficienza renale (da moderata a grave). - Malattia psichiatrica instabile definita come psicosi (allucinazioni o deliri), depressione maggiore non trattata o ideazione suicidaria entro 90 giorni dalla visita di riferimento.

Abuso attuale o pregresso di sostanze (alcol o droghe) entro 1 anno dalla visita di riferimento.

Donne incinte o donne che stanno attualmente allattando. Soggetti che non sono in grado di tollerare una scansione MRI.

Procedure dello studio: prima di prendere parte allo studio CREST-X, sia il soggetto che l'informatore responsabile (se disponibile) riceveranno informazioni sullo studio e avranno il tempo di decidere se desiderano partecipare.

I soggetti idonei dello studio CREST-UP1 che desiderano continuare con la creatina avranno la possibilità di entrare in questo studio dopo la fase di de-escalation; i soggetti che non desiderano continuare con la creatina in questo studio seguiranno le procedure di Washout secondo il protocollo CREST-UP1.

Al basale (Visita 1) sarà ottenuto il consenso informato da ciascun soggetto. Tutti i criteri di inclusione/esclusione saranno rivisti per determinare la continua ammissibilità per lo studio di estensione. Ulteriori valutazioni includeranno: farmaci passati/in corso, segni vitali/peso corporeo/ECG, test di gravidanza (femmine), campioni di sangue/urina per la sicurezza clinica/laboratori di ricerca.

Tutti i soggetti riceveranno una dose di 30 grammi/die; verrà erogata una fornitura di 6 mesi del farmaco oggetto dello studio.

I soggetti saranno contattati telefonicamente alla settimana 3 (telefono 1) per valutare la conformità con il farmaco di prova, documentare gli eventi avversi e le modifiche ai farmaci concomitanti.

Durante il periodo del farmaco in studio, i soggetti idonei torneranno per le visite di persona alla Settimana 6 (Visita 2), Settimana 16 (Visita 3), Settimana 24 (Visita 4), Settimana 36 (Visita 5), ​​Settimana 64 (Visita 6), Settimana 88 (Visita 7), Settimana 112 (Visita 8), Settimana 136 (Visita 9), nonché per le Visite 10-15 (Settimane 25-170 post Visita 9), e/o ritiro, per le seguenti valutazioni: esame medico generale, segni vitali/peso corporeo/ECG, revisione dei farmaci concomitanti, conformità al farmaco in studio, eventi avversi e sicurezza clinica/laboratori di ricerca. UHDRS sarà completato alla Settimana 24 (Visita 4), Settimana 64 (Visita 6), Settimana 88 (Visita 7), Settimana 112 (Visita 8) e Settimana 136 (Visita 9) e Visite 10-15. La risonanza magnetica sarà completata alla Settimana 24 (Visita 4), Settimana 64 (Visita 6), Settimana 88 (Visita 7), Settimana 112 (Visita 8) e Settimana 136 (Visita 9) e Visite 10-15. I soggetti riceveranno una nuova fornitura del farmaco oggetto dello studio circa ogni tre mesi, se necessario.

Le valutazioni intermittenti durante il periodo del farmaco in studio saranno completate alla Settimana 9 (Telefono 2), Settimana 18 (Telefono 3), Settimana 30 (Telefono 4), Settimana 52 (Telefono 5), Settimana 76 (Telefono 6), Settimana 100 (Telefono 7) e Settimana 124 (Telefono 8) per valutare principalmente la conformità con il farmaco di prova (durante il periodo di studio), documentare gli eventi avversi e le modifiche ai farmaci concomitanti.

I soggetti che dimostrano tossicità a lungo termine inaspettata o che non desiderano più rimanere nello studio procederanno al Washout e saranno seguiti per otto settimane fuori dal farmaco in studio.

Al Phone Washout 1 (circa 172 settimane dopo la Visita 9 i soggetti saranno contattati telefonicamente principalmente per documentare eventuali eventi avversi e cambiamenti nei farmaci concomitanti durante il periodo di washout.

Alla visita Washout 1 (circa 174 settimane dopo la visita 9 i soggetti torneranno per le seguenti valutazioni: esame medico generale, segni vitali/peso corporeo/ECG, UHDRS, revisione dei farmaci concomitanti, eventi avversi e sicurezza clinica/laboratori di ricerca, e risonanza magnetica.