Kreatinsikkerhed og tolerabilitet ved Huntingtons sygdom (CREST-X)

PRÉCIS-protokoltitel Kreatinsikkerhed og tolerabilitet ved Huntingtons sygdom (CREST-X): Et enkelt-center, åbent, langsigtet sikkerheds- og tolerabilitetsudvidelsesstudie af kreatin hos personer med HD

Studie fase II klinisk forsøg

Finansiering af afdelingsmidler

Lægemiddelforsyning leveret af The Avicena Group, Inc (Palo Alto, CA)

Antal forsøgspersoner Op til 10 forsøgspersoner, der tilmeldes fra kreatin-dosisfindende undersøgelse CREST-UP1 (PHRC-protokol: 2004-P-000925)

Antal studiecentre Enkeltsted

Undersøgelsesperiode Ca. 306 uger på undersøgelsesmedicin Ca. 310 uger i alt inklusive opfølgning

Primært mål At evaluere den langsigtede sikkerhed, tolerabilitet og klinisk effekt af 30 gram per dag af kreatin.

Sekundært mål At tjene som grundlag for efterfølgende forsøg designet til specifikt at adressere kreatins evne til at bremse eller standse udviklingen af ​​HS

Primært resultatmål Det primære formål med denne undersøgelse er at estimere andelen af ​​forsøgspersoner, der finder stoffet utåleligt.

Sekundære resultatmål 1. Ændringer i UHDRS-underscore

2. Biologiske indikatorer på, at kreatin kan påvirke neurobeskyttelse (serumkreatinniveauer, absolutte hjernekreatinkoncentrationer) Betydning/relevans Adskillige undersøgelser i rotte- og transgene musemodeller af HS har antydet, at kreatin kan være neurobeskyttende. De fleste data om sikkerhed og tolerabilitet af kreatin er blevet udført hos raske atleter. Signifikante bivirkninger blev ikke fundet i undersøgelser af 14 dages varighed eller mindre, mens signifikante forbedringer i motorisk funktion er blevet vist i nogle undersøgelser af atleter, men ikke i andre. Der har været få data om sikkerhed og tolerabilitet af kreatin under sygdomstilstande. I et fase II-studie med HD-personer har vi fundet ud af, at 8 g/dag kreatin taget over 16 uger har været sikkert og godt tolereret.

Studiepopulation Alle forsøgspersoner, der er tilmeldt CREST-UP1, og som fortsat opfylder inklusionskriterier, er kvalificerede. Disse er mænd og kvinder >18 år, hvis alder med en klinisk diagnose HD vil blive overvejet. Seksuelt aktive kvinder i den fødedygtige alder kan deltage, hvis de har en negativ graviditetstest ved screening og enten bruger passende prævention, er postmenopausale eller er kirurgisk sterile.

Undersøgelsesdesign Open-label sikkerheds- og tolerabilitetsundersøgelse i forsøgspersoner med HD, der er tilmeldt 1 sted for at modtage kreatin i ca. 306 uger. Alle forsøgspersoner, der er tilmeldt CREST-UP1, vil være berettiget til at rulle over i denne undersøgelse efter de-eskaleringsfasen; disse forsøgspersoner vil modtage 30 gram/dag kreatin.

Kvalifikationskriterier Inklusionskriterier Emner fra CREST-UP1 er berettiget til at fortsætte på kreatin i denne forlængelsesundersøgelse.

Emner i sygdomsstadie 1-3. Alder på 18 år eller ældre. Kvinder i den fødedygtige alder (dvs. præmenopausale eller ikke kirurgisk sterile) skal efter deres bedste overbevisning bekræfte, at de ikke er gravide eller planlægger at blive gravide. Kvinder i den fødedygtige alder skal have negativ graviditetstest, være ikke-ammende og anvende passende præventionsmetoder. Tilstrækkelige præventionsmetoder omfatter: orale p-piller plus en barrieremetode (dvs. kondomer, diafragma), spiral eller abstinens under undersøgelsen. Afholdenhed vil blive betragtet som en passende præventionsmetode fra sag til sag pr. undersøgelsessteds kliniske vurdering.

Forsøgspersoner, der i øjeblikket tager psykotrope lægemidler (inklusive antidepressiva og neuroleptika), skal have stabile doser i mindst 4 uger før optagelse og bør holdes på konstant dosis under hele undersøgelsen. Hvis kliniske forhold kræver modifikationer af sådanne medikamenter, vil disse ændringer systematisk blive registreret, og de får lov til at forblive i forsøget.

Forsøgspersoner skal være i stand til at give informeret samtykke og overholde forsøgsprocedurer.

Forsøgspersoner skal kunne tage oral medicin. En person, der er villig og i stand til at fungere som informant og give information om den daglige dosering af undersøgelsesmedicin (hvis tilgængelig).

Eksklusionskriterier Historie om kendt følsomhed eller intolerance over for kreatin. Personer med underliggende hæmatologisk, lever- eller nyresygdom; screening af antal hvide blodlegemer (WBC) mindre end 3.800/mm3, screening af kreatinin større end 2,25 eller alaninaminotransferase (ALT) større end 2 gange den øvre normalgrænse.

Kliniske beviser for ustabil medicinsk sygdom i efterforskerens vurdering. Anamnese med nedsat nyrefunktion (moderat til svær). Ustabil psykiatrisk sygdom defineret som psykose (hallucinationer eller vrangforestillinger), ubehandlet svær depression eller selvmordstanker inden for 90 dage efter baseline besøget.

Aktuelt eller historie med stofmisbrug (alkohol eller stof) inden for 1 år efter baselinebesøget.

Gravide kvinder eller kvinder, der i øjeblikket ammer. Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at tolerere en MR-scanning.

Undersøgelsesprocedurer: Forud for deltagelse i CREST-X-forsøget vil både forsøgsperson og ansvarlig informant (hvis tilgængelig) blive forsynet med information om undersøgelsen og vil få tid til at beslutte, om de ønsker at deltage.

Kvalificerede forsøgspersoner fra CREST-UP1-undersøgelsen, som ønsker at fortsætte på kreatin, vil få mulighed for at rulle ind i denne undersøgelse efter de-eskaleringsfasen; forsøgspersoner, der ikke ønsker at fortsætte med kreatin i denne undersøgelse, vil følge Washout-procedurer i henhold til CREST-UP1-protokollen.

Ved baseline (besøg 1) vil der blive indhentet informeret samtykke fra hvert individ. Alle inklusions-/eksklusionskriterier vil blive gennemgået for at bestemme fortsat berettigelse til forlængelsesundersøgelsen. Yderligere vurderinger vil omfatte: tidligere/nuværende medicinering, vitale tegn/kropsvægt/EKG, graviditetstest (kvinder), blod/urinprøver til klinisk sikkerhed/forskningslaboratorier.

Alle forsøgspersoner vil modtage en dosis på 30 gram/dag; en 6-måneders forsyning af undersøgelsesmedicin vil blive udleveret.

Forsøgspersoner vil blive kontaktet telefonisk i uge 3 (telefon 1) for at vurdere overholdelse af forsøgsmedicin, dokumentere bivirkninger og ændringer af samtidig medicin.

I løbet af studiemedicinsperioden vil kvalificerede forsøgspersoner vende tilbage til personlige besøg i uge 6 (besøg 2), uge ​​16 (besøg 3), uge ​​24 (besøg 4), uge ​​36 (besøg 5), uge ​​64 (besøg 6), uge ​​88 (besøg 7), uge ​​112 (besøg 8), uge ​​136 (besøg 9), samt for besøg 10-15 (uge 25-170 efter besøg 9) og/eller tilbagetrækning for følgende evalueringer: generel lægeundersøgelse, vitale tegn/kropsvægt/EKG, gennemgang af samtidig medicinering, overholdelse af undersøgelseslægemidler, uønskede hændelser og kliniske sikkerheds-/forskningslaboratorier. UHDRS vil blive gennemført i uge 24 (besøg 4), uge ​​64 (besøg 6), uge ​​88 (besøg 7), uge ​​112 (besøg 8) og uge 136 (besøg 9) og besøg 10-15. MR vil blive gennemført i uge 24 (besøg 4), uge ​​64 (besøg 6), uge ​​88 (besøg 7), uge ​​112 (besøg 8) og uge 136 (besøg 9) og besøg 10-15. Forsøgspersonerne vil modtage en ny forsyning af undersøgelseslægemiddel cirka hver tredje måned efter behov.

Intermitterende vurderinger i løbet af studiemedicinsperioden vil blive afsluttet i uge 9 (telefon 2), uge ​​18 (telefon 3), uge ​​30 (telefon 4), uge ​​52 (telefon 5), uge ​​76 (telefon 6), uge ​​100 (Telefon 7) og Uge 124 (Telefon 8) for primært at evaluere overensstemmelse med forsøgsmedicin (i løbet af undersøgelsesperioden), dokumentere bivirkninger og ændringer af samtidig medicin.

Forsøgspersoner, der udviser uventet langtidstoksicitet, eller som ikke længere ønsker at forblive i undersøgelsen, vil fortsætte til Washout og følges i otte uger uden for studiet.

Ved Phone Washout 1 (ca. 172 uger efter besøget vil 9 forsøgspersoner blive kontaktet telefonisk primært for at dokumentere eventuelle bivirkninger og ændringer i samtidig medicinering i udvaskningsperioden.

Ved besøget Washout 1 (ca. 174 uger efter besøget vil 9 forsøgspersoner vende tilbage til følgende evalueringer: generel lægeundersøgelse, vitale tegn/kropsvægt/EKG, UHDRS, gennemgang af samtidig medicinering, uønskede hændelser og klinisk sikkerhed/forskningslaboratorier, og MR.