Bezpečnost a snášenlivost kreatinu u Huntingtonovy choroby (CREST-X)

Název protokolu PRÉCIS Bezpečnost a snášenlivost kreatinu u Huntingtonovy choroby (CREST-X): Jednocentrová, otevřená, dlouhodobá rozšiřující studie bezpečnosti a snášenlivosti kreatinu u subjektů s HD

Fáze studie Klinická studie fáze II

Financování fondů ministerstva

Dodávky léků zajišťované společností The Avicena Group, Inc (Palo Alto, CA)

Počet subjektů Až 10 subjektů zapsaných do studie CREST-UP1 pro zjištění dávky kreatinu (protokol PHRC: 2004-P-000925)

Počet studijních center Jedno místo

Období studie Přibližně 306 týdnů na studijní medikaci Celkem přibližně 310 týdnů včetně sledování

Primární cíl Vyhodnotit dlouhodobou bezpečnost, snášenlivost a klinický dopad 30 gramů kreatinu denně.

Sekundární cíl Sloužit jako základ pro následné studie navržené tak, aby se specificky zabývaly schopností kreatinu zpomalit nebo zastavit progresi HD

Primární měření výsledku Primárním účelem této studie je odhadnout podíl subjektů, kteří považují drogu za netolerovatelnou.

Sekundární výstupní opatření 1. Změny v dílčích skóre UHDRS

2. Biologické indikátory toho, že kreatin může ovlivnit neuroprotekci (hladiny kreatinu v séru, absolutní koncentrace kreatinu v mozku) Význam/relevance Několik studií na modelech HD u potkanů ​​a transgenních myší naznačilo, že kreatin může být neuroprotektivní. Většina údajů o bezpečnosti a snášenlivosti kreatinu byla provedena u zdravých sportovců. Významné vedlejší účinky nebyly zjištěny ve studiích trvajících 14 dní nebo méně, zatímco v některých studiích u sportovců bylo prokázáno výrazné zlepšení motorických funkcí, ale v jiných nikoli. Existuje jen málo údajů o bezpečnosti a snášenlivosti kreatinu při chorobných stavech. Ve studii fáze II s HD subjekty jsme zjistili, že 8g/den kreatinu užívaného po dobu 16 týdnů bylo bezpečné a dobře tolerované.

Studijní populace Všechny subjekty zapsané do CREST-UP1, které nadále splňují kritéria pro zařazení, jsou způsobilé. Jedná se o muže a ženy >18 let, pokud bude uvažován věk s klinickou diagnózou HD. Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku se mohou zúčastnit, pokud mají negativní těhotenský test při screeningu a buď používají adekvátní antikoncepci, jsou postmenopauzální nebo jsou chirurgicky sterilní.

Návrh studie Otevřená studie bezpečnosti a snášenlivosti u subjektů s HD zařazených na 1 místě k podávání kreatinu po dobu přibližně 306 týdnů. Všechny subjekty zapsané do CREST-UP1 budou způsobilé k přechodu do této studie po fázi deeskalace; tito jedinci budou dostávat 30 gramů/den kreatinu.

Kritéria způsobilosti Kritéria zahrnutí Subjekty z CREST-UP1 způsobilé pokračovat v léčbě kreatinem v této prodloužené studii.

Subjekty ve stadiu 1-3 nemoci. Věk 18 let nebo starší. Ženy ve fertilním věku (tj. premenopauzální nebo nechirurgicky sterilní) musí podle svého nejlepšího vědomí potvrdit, že nejsou těhotné nebo těhotenství plánují. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test, musí být nekojící a musí používat vhodné metody antikoncepce. Mezi adekvátní metody antikoncepce patří: perorální antikoncepční pilulky plus bariérová metoda (tj. kondomy, diafragma), IUD nebo abstinence během studie. Abstinence bude považována za adekvátní metodu antikoncepce případ od případu podle klinického hodnocení zkoušejícího na místě.

Subjekty, které v současné době užívají psychotropní léky (včetně antidepresiv a neuroleptik), musí být na stabilních dávkách alespoň 4 týdny před zařazením a měly by být udržovány na konstantních dávkách po celou dobu studie. Pokud klinické stavy vyžadují úpravy takových léků, budou tyto změny systematicky zaznamenány a subjektu bude povoleno zůstat ve studii.

Subjekty musí být schopny poskytnout informovaný souhlas a dodržovat zkušební postupy.

Subjekty musí být schopny užívat perorální léky. Osoba ochotná a schopná sloužit jako informátor a poskytovat informace o denním dávkování studované medikace (pokud je k dispozici).

Kritéria vyloučení Historie známé citlivosti nebo nesnášenlivosti kreatinu. Subjekty se základním hematologickým, jaterním nebo renálním onemocněním; screening počtu bílých krvinek (WBC) nižší než 3800/mm3, screening kreatininu vyšší než 2,25 nebo alaninaminotransferázy (ALT) vyšší než 2násobek horní hranice normálu.

Klinický důkaz nestabilního lékařského onemocnění podle úsudku zkoušejícího. Poškození ledvin v anamnéze (střední až těžké). Nestabilní psychiatrické onemocnění definované jako psychóza (halucinace nebo bludy), neléčená velká deprese nebo sebevražedné myšlenky do 90 dnů od základní návštěvy.

Aktuální nebo anamnéza zneužívání látek (alkoholu nebo drog) během 1 roku od základní návštěvy.

Těhotné ženy nebo ženy, které v současné době kojí. Subjekty, které nejsou schopny tolerovat vyšetření magnetickou rezonancí.

Postupy studie: Před účastí ve studii CREST-X budou jak subjektu, tak odpovědnému informátorovi (pokud jsou k dispozici) poskytnuty informace o studii a bude jim poskytnut čas na rozhodnutí, zda se chtějí zúčastnit.

Oprávněné subjekty ze studie CREST-UP1, které si přejí pokračovat v léčbě kreatinem, budou mít možnost zařadit se do této studie po fázi deeskalace; subjekty, které si nepřejí v této studii pokračovat v léčbě kreatinem, budou dodržovat procedury Washout podle protokolu CREST-UP1.

Na začátku (návštěva 1) bude od každého subjektu získán informovaný souhlas. Všechna kritéria pro zařazení/vyloučení budou přezkoumána, aby se určila pokračující způsobilost pro rozšířenou studii. Další hodnocení budou zahrnovat: minulou/současnou medikaci, vitální funkce/tělesnou hmotnost/EKG, těhotenský test (ženy), vzorky krve/moče pro klinické bezpečnostní/výzkumné laboratoře.

Všechny subjekty dostanou dávku 30 gramů/den; bude vydána zásoba studovaného léku na 6 měsíců.

Subjekty budou kontaktovány telefonicky v týdnu 3 (telefon 1), aby posoudili shodu se zkušební medikací, zdokumentovali nežádoucí příhody a změny souběžné medikace.

Během období studie léku se způsobilí jedinci vrátí na osobní návštěvy v týdnu 6 (návštěva 2), 16. týdnu (návštěva 3), 24. týdnu (návštěva 4), 36. týdnu (návštěva 5), ​​64. týdnu (návštěva 6), týden 88 (návštěva 7), týden 112 (návštěva 8), týden 136 (návštěva 9), stejně jako pro návštěvy 10-15 (týdny 25-170 po návštěvě 9) a/nebo odstoupení pro následující hodnocení: všeobecná lékařská prohlídka, vitální funkce/tělesná hmotnost/EKG, přehled souběžné medikace, kompliance studovaného léku, nežádoucí účinky a klinická bezpečnost/výzkumné laboratoře. UHDRS bude dokončen v týdnu 24 (návštěva 4), týdnu 64 (návštěva 6), týdnu 88 (návštěva 7), týdnu 112 (návštěva 8) a týdnu 136 (návštěva 9) a návštěvách 10-15. MRI bude dokončena v týdnu 24 (návštěva 4), v týdnu 64 (návštěva 6), v týdnu 88 (návštěva 7), v týdnu 112 (návštěva 8) a v týdnu 136 (návštěva 9) a návštěvy 10-15. Subjekty obdrží novou zásobu studovaného léku přibližně každé tři měsíce podle potřeby.

Přerušovaná hodnocení během období studie léku budou dokončena v týdnu 9 (telefon 2), týdnu 18 (telefon 3), týdnu 30 (telefon 4), týdnu 52 (telefon 5), týdnu 76 (telefon 6), týdnu 100 (Telefon 7) a Týden 124 (Telefon 8), aby se primárně vyhodnotila shoda se zkušební medikací (během období studie), dokumentovaly nežádoucí příhody a změny souběžné medikace.

Subjekty, které vykazují neočekávanou dlouhodobou toxicitu nebo kteří si již nepřejí setrvávat ve studii, postoupí do Washout a budou sledováni po dobu osmi týdnů mimo studii.

Při telefonickém vymývání 1 (přibližně 172 týdnů po návštěvě bude 9 subjektů telefonicky kontaktováno především za účelem zdokumentování jakýchkoli nežádoucích příhod a změn v doprovodné medikaci během vymývacího období.

Při návštěvě Washout 1 (přibližně 174 týdnů po návštěvě se 9 subjektů vrátí pro následující hodnocení: všeobecná lékařská prohlídka, vitální funkce/tělesná hmotnost/EKG, UHDRS, kontrola souběžné medikace, nežádoucí účinky a klinická bezpečnost/výzkumné laboratoře a MRI.