Innocuité et tolérance de la créatine dans la maladie de Huntington (CREST-X)

Titre du protocole PRÉCIS Creatine Safety & Tolerability in Huntington's Disease (CREST-X): A Single-Center, Open-Label, Long-Term Safety & Tolerability Extension Study of Creatine in Subjects with HD

Phase d'étude Essai clinique de phase II

Financement Fonds départementaux

Approvisionnement en médicaments fourni par The Avicena Group, Inc (Palo Alto, CA)

Nombre de sujets Jusqu'à 10 sujets participant à l'étude de recherche de dose de créatine CREST-UP1 (Protocole PHRC : 2004-P-000925)

Nombre de centres d'études Site unique

Période d'étude Environ 306 semaines de traitement à l'étude Environ 310 semaines au total, y compris le suivi

Objectif principal Évaluer l'innocuité à long terme, la tolérabilité et l'impact clinique de 30 grammes par jour de créatine.

Objectif secondaire Servir de base pour les essais ultérieurs conçus pour traiter spécifiquement la capacité de la créatine à ralentir ou à arrêter la progression de la MH

Principal critère de jugement L'objectif principal de cette étude est d'estimer la proportion de sujets qui trouvent le médicament intolérable.

Mesures de résultats secondaires 1. Changements dans les sous-scores UHDRS

2. Indicateurs biologiques indiquant que la créatine pourrait affecter la neuroprotection (taux de créatine sérique, concentrations absolues de créatine dans le cerveau) Signification/pertinence Plusieurs études chez des rats et des souris transgéniques modèles de MH ont suggéré que la créatine pourrait être neuroprotectrice. La plupart des données sur la sécurité et la tolérabilité de la créatine ont été réalisées chez des athlètes en bonne santé. Aucun effet secondaire significatif n'a été trouvé dans les études d'une durée de 14 jours ou moins, tandis que des améliorations significatives de la fonction motrice ont été démontrées dans certaines études sur des athlètes, mais pas dans d'autres. Il existe peu de données sur l'innocuité et la tolérabilité de la créatine dans des conditions pathologiques. Dans une étude de phase II avec des sujets MH, nous avons découvert que 8 g/jour de créatine pris sur 16 semaines étaient sûrs et bien tolérés.

Population de l'étude Tous les sujets inscrits au CREST-UP1 qui continuent de répondre aux critères d'inclusion sont éligibles. Il s'agit d'hommes et de femmes de plus de 18 ans si l'âge avec un diagnostic clinique de MH est pris en compte. Les femmes sexuellement actives en âge de procréer peuvent participer si elles ont un test de grossesse négatif lors du dépistage et qu'elles utilisent une contraception adéquate, sont post-ménopausées ou sont chirurgicalement stériles.

Conception de l'étude Étude ouverte d'innocuité et de tolérabilité chez des sujets atteints de MH recrutés sur 1 site pour recevoir de la créatine pendant environ 306 semaines. Tous les sujets inscrits à CREST-UP1 seront éligibles pour être transférés dans cette étude après la phase de désescalade ; ces sujets recevront 30 grammes/jour de créatine.

Critères d'éligibilité Critères d'inclusion Sujets du CREST-UP1 éligibles pour continuer la créatine dans cette étude d'extension.

Sujets au stade 1-3 de la maladie. Âge de 18 ans ou plus. Les femmes en âge de procréer (c'est-à-dire celles qui sont pré-ménopausées ou qui ne sont pas stériles chirurgicalement) doivent confirmer au meilleur de leur connaissance qu'elles ne sont pas enceintes ou qu'elles n'envisagent pas de tomber enceintes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif, ne pas allaiter et utiliser des méthodes de contraception adéquates. Les méthodes de contraception adéquates comprennent : les pilules contraceptives orales plus une méthode de barrière (c.-à-d. préservatifs, diaphragme), DIU ou abstinence pendant l'étude. L'abstinence sera considérée comme une méthode de contraception adéquate au cas par cas selon l'évaluation clinique de l'investigateur du site.

Les sujets prenant actuellement des médicaments psychotropes (y compris les antidépresseurs et les neuroleptiques) doivent être à des doses stables pendant au moins 4 semaines avant l'inscription et doivent être maintenus à une dose constante tout au long de l'étude. Si les conditions cliniques exigent des modifications de ces médicaments, ces modifications seront systématiquement enregistrées et sous réserve autorisées à rester dans l'essai.

Les sujets doivent être capables de fournir un consentement éclairé et de se conformer aux procédures d'essai.

Les sujets doivent être capables de prendre des médicaments par voie orale. Une personne désireuse et capable de servir d'informateur et de fournir des informations sur la posologie quotidienne du médicament à l'étude (si disponible).

Critères d'exclusion Antécédents de sensibilité ou d'intolérance connue à la créatine. Sujets présentant une maladie hématologique, hépatique ou rénale sous-jacente ; dépistage des globules blancs (GB) inférieur à 3 800/mm3, dépistage de la créatinine supérieure à 2,25 ou de l'alanine aminotransférase (ALT) supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale.

Preuve clinique d'une maladie médicale instable selon le jugement de l'investigateur. Antécédents d'insuffisance rénale (modérée à sévère). Maladie psychiatrique instable définie comme une psychose (hallucinations ou idées délirantes), une dépression majeure non traitée ou des idées suicidaires dans les 90 jours suivant la visite de référence.

Abus actuel ou passé de substances (alcool ou drogues) dans l'année suivant la visite de référence.

Femmes enceintes ou femmes qui allaitent actuellement. Sujets incapables de tolérer une IRM.

Procédures d'étude : Avant de participer à l'essai CREST-X, le sujet et l'informateur responsable (si disponible) recevront des informations sur l'étude et auront le temps de décider s'ils souhaitent participer.

Les sujets éligibles de l'étude CREST-UP1 qui souhaitent continuer à prendre de la créatine auront la possibilité de participer à cette étude après la phase de désescalade ; les sujets qui ne souhaitent pas continuer sur la créatine dans cette étude suivront les procédures de lavage selon le protocole CREST-UP1.

Au départ (visite 1), un consentement éclairé sera obtenu de chaque sujet. Tous les critères d'inclusion/exclusion seront examinés pour déterminer l'éligibilité continue à l'étude de prolongation. Les évaluations supplémentaires comprendront : les médicaments passés/actuels, les signes vitaux/le poids corporel/l'électrocardiogramme, le test de grossesse (femmes), les échantillons de sang/d'urine pour les laboratoires de recherche/sécurité clinique.

Tous les sujets recevront une dose de 30 grammes/jour ; un approvisionnement de 6 mois de médicament à l'étude sera distribué.

Les sujets seront contactés par téléphone à la semaine 3 (téléphone 1) pour évaluer l'observance des médicaments à l'essai, documenter les événements indésirables et les modifications apportées aux médicaments concomitants.

Pendant la période d'étude du médicament, les sujets éligibles reviendront pour des visites en personne à la semaine 6 (visite 2), à la semaine 16 (visite 3), à la semaine 24 (visite 4), à la semaine 36 (visite 5), à la semaine 64 (visite 6), semaine 88 (visite 7), semaine 112 (visite 8), semaine 136 (visite 9), ainsi que pour les visites 10 à 15 (semaines 25 à 170 après la visite 9), et/ou retrait, pour les évaluations : examen médical général, signes vitaux/poids corporel/électrocardiogramme, examen des médicaments concomitants, observance des médicaments à l'étude, événements indésirables et sécurité clinique/laboratoires de recherche. UHDRS sera terminé à la semaine 24 (visite 4), à la semaine 64 (visite 6), à la semaine 88 (visite 7), à la semaine 112 (visite 8) et à la semaine 136 (visite 9) et aux visites 10-15. L'IRM sera terminée à la semaine 24 (visite 4), à la semaine 64 (visite 6), à la semaine 88 (visite 7), à la semaine 112 (visite 8) et à la semaine 136 (visite 9) et aux visites 10-15. Les sujets recevront un nouvel approvisionnement en médicament à l'étude environ tous les trois mois, selon les besoins.

Les évaluations intermittentes pendant la période d'étude du médicament seront effectuées à la semaine 9 (téléphone 2), à la semaine 18 (téléphone 3), à la semaine 30 (téléphone 4), à la semaine 52 (téléphone 5), à la semaine 76 (téléphone 6), à la semaine 100 (téléphone 7) et la semaine 124 (téléphone 8) pour évaluer principalement l'observance des médicaments à l'essai (pendant la période d'étude), documenter les événements indésirables et les modifications apportées aux médicaments concomitants.

Les sujets qui présentent une toxicité à long terme inattendue ou qui ne souhaitent plus rester dans l'étude passeront au lavage et seront suivis pendant huit semaines hors étude du médicament.

Au Phone Washout 1 (environ 172 semaines après la visite, 9 sujets seront contactés par téléphone principalement pour documenter tout événement indésirable et toute modification de la médication concomitante pendant la période de washout.

Lors de la visite Washout 1 (environ 174 semaines après la visite 9, les sujets reviendront pour les évaluations suivantes : examen médical général, signes vitaux/poids corporel/ECG, UHDRS, examen des médicaments concomitants, événements indésirables et sécurité clinique/laboratoires de recherche, et IRM.