Segurança e tolerabilidade da creatina na doença de Huntington (CREST-X)

Título do Protocolo PRÉCIS Segurança e Tolerabilidade da Creatina na Doença de Huntington (CREST-X): Um Estudo de Extensão de Segurança e Tolerabilidade de Centro Único, Aberto e de Longo Prazo da Creatina em Indivíduos com DH

Estudo Clínico Fase II do Estudo

Financiamento Fundos Departamentais

Fornecimento de medicamentos fornecido pelo Avicena Group, Inc (Palo Alto, CA)

Número de indivíduos Até 10 indivíduos inscritos no estudo de determinação de dose de creatina CREST-UP1 (Protocolo PHRC: 2004-P-000925)

Número de Centros de Estudo Único local

Período do estudo Aproximadamente 306 semanas com a medicação do estudo Aproximadamente 310 semanas no total, incluindo acompanhamento

Objetivo primário Avaliar a segurança, tolerabilidade e impacto clínico a longo prazo de 30 gramas por dia de creatina.

Objectivo Secundário Servir de base para ensaios subsequentes concebidos para abordar especificamente a capacidade da creatina para abrandar ou interromper a progressão da DH

Medida de resultado primário O objetivo principal deste estudo é estimar a proporção de indivíduos que consideram a droga intolerável.

Medidas de resultados secundários 1. Mudanças nas subpontuações UHDRS

2. Indicadores biológicos de que a creatina pode afetar a neuroproteção (níveis séricos de creatina, concentrações absolutas de creatina no cérebro) Significado/Relevância Vários estudos em modelos de DH em ratos e camundongos transgênicos sugeriram que a creatina pode ser neuroprotetora. A maioria dos dados sobre segurança e tolerabilidade da creatina foi realizada em atletas saudáveis. Efeitos colaterais significativos não foram encontrados em estudos com duração de 14 dias ou menos, enquanto melhorias significativas na função motora foram mostradas em alguns estudos de atletas, mas não em outros. Existem poucos dados sobre segurança e tolerabilidade da creatina em condições de doença. Em um estudo de Fase II com indivíduos em HD, descobrimos que 8g/dia de creatina tomada durante 16 semanas foi seguro e bem tolerado.

População do estudo Todos os indivíduos inscritos no CREST-UP1 que continuam a atender aos critérios de inclusão são elegíveis. Estes são homens e mulheres >18 anos se a idade com diagnóstico clínico de DH for considerada. Mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar podem participar se tiverem um teste de gravidez negativo na triagem e usarem controle de natalidade adequado, estiverem na pós-menopausa ou forem cirurgicamente estéreis.

Desenho do estudo Estudo aberto de segurança e tolerabilidade em indivíduos com HD inscritos em 1 local para receber creatina por aproximadamente 306 semanas. Todos os indivíduos inscritos no CREST-UP1 serão elegíveis para entrar neste estudo após a fase de desescalonamento; esses indivíduos receberão 30 gramas/dia de creatina.

Critérios de elegibilidade Critérios de inclusão Indivíduos do CREST-UP1 elegíveis para continuar com creatina neste estudo de extensão.

Indivíduos no Estágio 1-3 da doença. Idade de 18 anos ou mais. As mulheres com potencial para engravidar (ou seja, aquelas na pré-menopausa ou não cirurgicamente estéreis) devem confirmar, com o melhor de seu conhecimento, que não estão grávidas ou planejam engravidar. Mulheres com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez negativo, não amamentar e usar métodos contraceptivos adequados. Os métodos contraceptivos adequados incluem: pílulas anticoncepcionais orais mais um método de barreira (ou seja, preservativos, diafragma), DIU ou abstinência durante o estudo. A abstinência será considerada um método contraceptivo adequado caso a caso, de acordo com a avaliação clínica do investigador do centro.

Os indivíduos que atualmente tomam medicamentos psicotrópicos (incluindo antidepressivos e neurolépticos) devem estar em dosagens estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da inscrição e devem ser mantidos em dosagens constantes durante todo o estudo. Se as condições clínicas exigirem modificações de tais medicamentos, essas alterações serão sistematicamente registradas e o sujeito terá permissão para permanecer no estudo.

Os indivíduos devem ser capazes de fornecer consentimento informado e cumprir os procedimentos do estudo.

Os indivíduos devem ser capazes de tomar medicação oral. Uma pessoa disposta e capaz de servir como informante e fornecer informações sobre a dosagem diária da medicação do estudo (se disponível).

Critérios de exclusão História de sensibilidade conhecida ou intolerância à creatina. Indivíduos com doença hematológica, hepática ou renal subjacente; triagem de contagem de glóbulos brancos (WBC) inferior a 3.800/mm3, triagem de creatinina superior a 2,25 ou alanina aminotransferase (ALT) superior a 2 vezes o limite superior do normal.

Evidência clínica de doença médica instável no julgamento do investigador. História de insuficiência renal (moderada a grave). Doença psiquiátrica instável definida como psicose (alucinações ou delírios), depressão maior não tratada ou ideação suicida dentro de 90 dias da visita inicial.

Atual ou histórico de abuso de substâncias (álcool ou drogas) dentro de 1 ano da visita inicial.

Mulheres grávidas ou mulheres que estão amamentando no momento. Sujeitos que são incapazes de tolerar uma ressonância magnética.

Procedimentos do estudo: Antes de participar do estudo CREST-X, tanto o sujeito quanto o informante responsável (se disponível) receberão informações sobre o estudo e terão tempo para decidir se desejam participar.

Indivíduos elegíveis do estudo CREST-UP1 que desejam continuar com creatina terão a opção de entrar neste estudo após a fase de redução; os indivíduos que não desejam continuar com creatina neste estudo seguirão os procedimentos de Washout de acordo com o protocolo CREST-UP1.

Na linha de base (visita 1), o consentimento informado será obtido de cada sujeito. Todos os critérios de inclusão/exclusão serão revisados ​​para determinar a elegibilidade contínua para o estudo de extensão. Avaliações adicionais incluirão: medicação passada/atual, sinais vitais/peso corporal/ECG, teste de gravidez (mulheres), amostras de sangue/urina para segurança clínica/laboratórios de pesquisa.

Todos os indivíduos receberão uma dose de 30 gramas/dia; um suprimento de 6 meses do medicamento do estudo será dispensado.

Os indivíduos serão contatados por telefone na Semana 3 (Telefone 1) para avaliar a conformidade com a medicação em estudo, documentar eventos adversos e alterações nos medicamentos concomitantes.

Durante o período do medicamento em estudo, os indivíduos elegíveis retornarão para visitas presenciais na Semana 6 (Visita 2), Semana 16 (Visita 3), Semana 24 (Visita 4), Semana 36 (Visita 5), ​​Semana 64 (Visita 6), Semana 88 (Visita 7), Semana 112 (Visita 8), Semana 136 (Visita 9), bem como para as Visitas 10-15 (Semanas 25-170 após a Visita 9) e/ou retirada, para os seguintes avaliações: exame médico geral, sinais vitais/peso corporal/ECG, revisão da medicação concomitante, adesão ao medicamento em estudo, eventos adversos e segurança clínica/laboratórios de pesquisa. O UHDRS será concluído na Semana 24 (Visita 4), Semana 64 (Visita 6), Semana 88 (Visita 7), Semana 112 (Visita 8) e Semana 136 (Visita 9) e Visitas 10-15. A ressonância magnética será concluída na Semana 24 (Visita 4), Semana 64 (Visita 6), Semana 88 (Visita 7), Semana 112 (Visita 8) e Semana 136 (Visita 9) e Visitas 10-15. Os indivíduos receberão um novo suprimento do medicamento do estudo aproximadamente a cada três meses, conforme necessário.

As avaliações intermitentes durante o período do medicamento em estudo serão concluídas na Semana 9 (Telefone 2), Semana 18 (Telefone 3), Semana 30 (Telefone 4), Semana 52 (Telefone 5), Semana 76 (Telefone 6), Semana 100 (Telefone 7) e Semana 124 (Telefone 8) para avaliar principalmente a conformidade com a medicação em estudo (durante o período de estudo), documentar eventos adversos e alterações nos medicamentos concomitantes.

Os indivíduos que demonstrarem toxicidade inesperada a longo prazo ou que não desejarem mais permanecer no estudo irão para o Washout e serão acompanhados por oito semanas sem o medicamento do estudo.

No Phone Washout 1 (aproximadamente 172 semanas após a Visita 9, os indivíduos serão contatados por telefone principalmente para documentar quaisquer eventos adversos e alterações na medicação concomitante durante o período de washout.

Na Visita Washout 1 (aproximadamente 174 semanas após a Visita 9, os indivíduos retornarão para as seguintes avaliações: exame médico geral, sinais vitais/peso corporal/ECG, UHDRS, revisão de medicação concomitante, eventos adversos e segurança clínica/laboratórios de pesquisa e MRI.