Kreatinsäkerhet och tolerabilitet vid Huntingtons sjukdom (CREST-X)

PRÉCIS-protokolltitel Kreatinsäkerhet och tolerabilitet vid Huntingtons sjukdom (CREST-X): En enkelcenter, öppen etikett, långsiktig säkerhets- och tolerabilitetsutvidgningsstudie av kreatin hos patienter med HD

Studie Fas II klinisk prövning

Finansiering av institutionella medel

Läkemedelsförsörjning tillhandahålls av The Avicena Group, Inc (Palo Alto, CA)

Antal försökspersoner Upp till 10 försökspersoner som registrerar sig från kreatindossökningsstudien CREST-UP1 (PHRC-protokoll: 2004-P-000925)

Antal studiecentra Enstaka plats

Studieperiod Cirka 306 veckor på studiemedicinering Cirka 310 veckor totalt inklusive uppföljning

Primärt mål Att utvärdera den långsiktiga säkerheten, tolerabiliteten och den kliniska effekten av 30 gram kreatin per dag.

Sekundärt mål Att tjäna som grund för efterföljande försök utformade för att specifikt behandla kreatins förmåga att bromsa eller stoppa utvecklingen av HD

Primärt resultatmått Det primära syftet med denna studie är att uppskatta andelen försökspersoner som finner läkemedlet oacceptabelt.

Sekundära utfallsmått 1. Förändringar i UHDRS-underpoäng

2. Biologiska indikatorer på att kreatin kan påverka neuroskyddet (serumkreatinnivåer, absoluta hjärnkreatinkoncentrationer) Betydelse/relevans Flera studier på råtta och transgena musmodeller av HD har antytt att kreatin kan vara neuroprotektivt. De flesta data om säkerhet och tolerabilitet för kreatin har utförts hos friska idrottare. Signifikanta biverkningar hittades inte i studier av 14 dagars varaktighet eller mindre, medan signifikanta förbättringar av motorisk funktion har visats i vissa studier av idrottare, men inte i andra. Det har funnits få data om säkerhet och tolerabilitet för kreatin vid sjukdomstillstånd. I en fas II-studie med HD-personer har vi funnit att 8 g/dag kreatin tagit under 16 veckor har varit säkert och väl tolererat.

Studiepopulation Alla försökspersoner som är inskrivna i CREST-UP1 och som fortsätter att uppfylla inklusionskriterier är berättigade. Dessa är män och kvinnor >18 år om ålder med en klinisk diagnos av HD kommer att beaktas. Sexuellt aktiva kvinnor i fertil ålder kan delta om de har ett negativt graviditetstest vid screening och antingen använder adekvat preventivmedel, är postmenopausala eller är kirurgiskt sterila.

Studiedesign Öppen säkerhets- och tolerabilitetsstudie i försökspersoner med HD registrerade på en plats för att få kreatin i cirka 306 veckor. Alla försökspersoner som är inskrivna i CREST-UP1 kommer att vara berättigade att gå över till denna studie efter nedtrappningsfasen; dessa försökspersoner kommer att få 30 gram kreatin per dag.

Behörighetskriterier Inklusionskriterier Försökspersoner från CREST-UP1 är berättigade att fortsätta på kreatin i denna förlängningsstudie.

Ämnen i stadium 1-3 av sjukdom. Ålder 18 år eller äldre. Kvinnor i fertil ålder (d.v.s. de som är pre-menopausala eller inte är kirurgiskt sterila) måste efter bästa kunskap bekräfta att de inte är gravida eller planerar att bli gravida. Kvinnor i fertil ålder måste ha negativt graviditetstest, vara icke ammande och använda adekvata preventivmedel. Lämpliga preventivmetoder inkluderar: orala p-piller plus en barriärmetod (dvs. kondomer, diafragma), spiral eller abstinens under studien. Avhållsamhet kommer att betraktas som en adekvat preventivmetod från fall till fall per platsutredares kliniska bedömning.

Försökspersoner som för närvarande tar psykotropa läkemedel (inklusive antidepressiva och neuroleptika) måste ha stabila doser i minst 4 veckor före inskrivning och bör hållas på konstant dos under hela studien. Om de kliniska tillstånden kräver modifieringar av sådana mediciner, kommer dessa förändringar att systematiskt registreras och tillåtas att stanna kvar i prövningen.

Försökspersoner måste vara kapabla att ge informerat samtycke och följa rättegångsrutiner.

Försökspersonerna måste kunna ta orala läkemedel. En person som vill och kan fungera som informatör och ge information om den dagliga doseringen av studieläkemedel (om tillgängligt).

Uteslutningskriterier Tidigare känd känslighet eller intolerans mot kreatin. Försökspersoner med underliggande hematologisk, lever- eller njursjukdom; screening av antalet vita blodkroppar (WBC) mindre än 3 800/mm3, screening av kreatinin större än 2,25 eller alaninaminotransferas (ALT) större än 2 gånger den övre normalgränsen.

Kliniska bevis på instabil medicinsk sjukdom enligt utredarens bedömning. Historik med nedsatt njurfunktion (måttligt till svårt). Instabil psykiatrisk sjukdom definierad som psykos (hallucinationer eller vanföreställningar), obehandlad allvarlig depression eller självmordstankar inom 90 dagar efter Baseline-besöket.

Aktuellt eller tidigare missbruk av substanser (alkohol eller droger) inom 1 år efter baslinjebesöket.

Gravida kvinnor, eller kvinnor som för närvarande ammar. Försökspersoner som inte kan tolerera en MR-undersökning.

Studieprocedurer: Innan de deltar i CREST-X-studien kommer både försökspersonen och ansvarig informant (om tillgänglig) att få information om studien och kommer att ges tid att bestämma om de vill delta.

Berättigade försökspersoner från CREST-UP1-studien som vill fortsätta på kreatin kommer att ges möjlighet att rulla in i denna studie efter nedtrappningsfasen; försökspersoner som inte vill fortsätta på kreatin i denna studie kommer att följa Washout-procedurer enligt CREST-UP1-protokollet.

Vid baslinjen (besök 1) kommer informerat samtycke att erhållas från varje försöksperson. Alla inklusions-/exkluderingskriterier kommer att granskas för att fastställa fortsatt behörighet för förlängningsstudien. Ytterligare bedömningar kommer att inkludera: tidigare/nuvarande medicinering, vitala tecken/kroppsvikt/EKG, graviditetstest (kvinnor), blod/urinprover för klinisk säkerhet/forskningslaboratorier.

Alla försökspersoner kommer att få en dos på 30 gram/dag; en 6-månaders leverans av studieläkemedel kommer att delas ut.

Försökspersonerna kommer att kontaktas per telefon under vecka 3 (telefon 1) för att bedöma överensstämmelse med testmedicin, dokumentera biverkningar och ändringar av samtidig medicinering.

Under studieläkemedelsperioden kommer kvalificerade försökspersoner att återvända för personliga besök vid vecka 6 (besök 2), vecka 16 (besök 3), vecka 24 (besök 4), vecka 36 (besök 5), vecka 64 (besök 6), vecka 88 (besök 7), vecka 112 (besök 8), vecka 136 (besök 9), samt för besök 10-15 (vecka 25-170 efter besök 9) och/eller uttag för följande utvärderingar: allmän medicinsk undersökning, vitala tecken/kroppsvikt/EKG, granskning av samtidig medicinering, studieläkemedelsöverensstämmelse, biverkningar och klinisk säkerhet/forskningslabb. UHDRS kommer att slutföras vid vecka 24 (besök 4), vecka 64 (besök 6), vecka 88 (besök 7), vecka 112 (besök 8) och vecka 136 (besök 9) och besök 10-15. MRT kommer att slutföras vid vecka 24 (besök 4), vecka 64 (besök 6), vecka 88 (besök 7), vecka 112 (besök 8) och vecka 136 (besök 9) och besök 10-15. Försökspersonerna kommer att få ett nytt utbud av studieläkemedel ungefär var tredje månad efter behov.

Intermittenta bedömningar under studieläkemedelsperioden kommer att slutföras vid vecka 9 (telefon 2), vecka 18 (telefon 3), vecka 30 (telefon 4), vecka 52 (telefon 5), vecka 76 (telefon 6), vecka 100 (Telefon 7) och Vecka 124 (Telefon 8) för att i första hand utvärdera överensstämmelse med provmedicinering (under studieperioden), dokumentera biverkningar och ändringar av samtidig medicinering.

Försökspersoner som uppvisar oväntad långtidstoxicitet eller som inte längre vill vara kvar i studien kommer att fortsätta till Washout och följas under åtta veckor utanför studieläkemedlet.

Vid Phone Washout 1 (cirka 172 veckor efter besöket kommer 9 försökspersoner att kontaktas per telefon i första hand för att dokumentera eventuella biverkningar och förändringar av samtidig medicinering under tvättningsperioden.

Vid besöket Washout 1 (ungefär 174 veckor efter besöket kommer 9 försökspersoner att återkomma för följande utvärderingar: allmän medicinsk undersökning, vitala tecken/kroppsvikt/EKG, UHDRS, granskning av samtidig medicinering, biverkningar och klinisk säkerhet/forskningslabb, och MRI.