Sicherheit und Verträglichkeit von Kreatin bei der Huntington-Krankheit (CREST-X)

Titel des PRÉCIS-Protokolls Sicherheit und Verträglichkeit von Kreatin bei der Huntington-Krankheit (CREST-X): Eine Single-Center-, offene, langfristige Sicherheits- und Verträglichkeitserweiterungsstudie von Kreatin bei Patienten mit Huntington

Studie Phase II Klinische Studie

Finanzierung Abteilungsfonds

Arzneimittelversorgung von The Avicena Group, Inc (Palo Alto, CA)

Anzahl der Probanden Bis zu 10 Probanden, die in die Kreatin-Dosisfindungsstudie CREST-UP1 aufgenommen wurden (PHRC-Protokoll: 2004-P-000925)

Anzahl der Studienzentren Ein Standort

Studienzeitraum Ungefähr 306 Wochen unter Studienmedikation Insgesamt ungefähr 310 Wochen einschließlich Nachsorge

Primäres Ziel Bewertung der langfristigen Sicherheit, Verträglichkeit und klinischen Wirkung von 30 Gramm Kreatin pro Tag.

Sekundäres Ziel Als Grundlage für nachfolgende Studien zu dienen, die darauf abzielen, speziell die Fähigkeit von Kreatin zu untersuchen, das Fortschreiten der Huntington-Krankheit zu verlangsamen oder zu stoppen

Primäre Ergebnismessung Der primäre Zweck dieser Studie ist es, den Anteil der Probanden abzuschätzen, die das Medikament als unerträglich empfinden.

Sekundäre Ergebnismessungen 1. Änderungen der UHDRS-Subscores

2. Biologische Indikatoren, dass Kreatin die Neuroprotektion beeinflussen könnte (Serum-Kreatinspiegel, absolute Gehirn-Kreatinkonzentrationen) Bedeutung/Relevanz Mehrere Studien an Ratten- und transgenen Mausmodellen der Huntington-Krankheit haben nahegelegt, dass Kreatin neuroprotektiv sein könnte. Die meisten Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit von Kreatin wurden bei gesunden Sportlern erhoben. In Studien mit einer Dauer von 14 Tagen oder weniger wurden keine signifikanten Nebenwirkungen festgestellt, während in einigen Studien mit Sportlern signifikante Verbesserungen der motorischen Funktion gezeigt wurden, in anderen jedoch nicht. Es liegen nur wenige Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit von Kreatin bei Erkrankungen vor. In einer Phase-II-Studie mit Huntington-Patienten haben wir herausgefunden, dass 8 g/Tag Kreatin, das über 16 Wochen eingenommen wurde, sicher und gut verträglich war.

Studienpopulation Alle in CREST-UP1 eingeschriebenen Probanden, die weiterhin die Einschlusskriterien erfüllen, sind teilnahmeberechtigt. Dies sind Männer und Frauen >18 Jahre, wenn das Alter mit einer klinischen HD-Diagnose berücksichtigt wird. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter können teilnehmen, wenn sie beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben und entweder eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden, postmenopausal oder chirurgisch steril sind.

Studiendesign Open-Label-Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie bei Patienten mit Huntington, die an 1 Standort aufgenommen wurden, um Kreatin für etwa 306 Wochen zu erhalten. Alle in CREST-UP1 eingeschriebenen Probanden können nach der Deeskalationsphase in diese Studie übernommen werden; Diese Probanden erhalten 30 Gramm/Tag Kreatin.

Eignungskriterien Einschlusskriterien Probanden aus CREST-UP1 sind berechtigt, in dieser Erweiterungsstudie mit Kreatin fortzufahren.

Probanden in Stadium 1-3 der Krankheit. Alter von 18 Jahren oder älter. Frauen im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen vor der Menopause oder nicht chirurgisch steril) müssen nach bestem Wissen bestätigen, dass sie nicht schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben, nicht stillen und angemessene Verhütungsmethoden anwenden. Angemessene Verhütungsmethoden umfassen: die orale Antibabypille plus eine Barrieremethode (d. h. Kondome, Diaphragma), Spirale oder Abstinenz während der Studie. Abstinenz wird als angemessene Verhütungsmethode von Fall zu Fall je nach klinischer Beurteilung durch den Prüfarzt vor Ort angesehen.

Probanden, die derzeit psychotrope Medikamente (einschließlich Antidepressiva und Neuroleptika) einnehmen, müssen vor der Aufnahme mindestens 4 Wochen lang auf stabilen Dosierungen sein und sollten während der gesamten Studie auf konstanter Dosierung gehalten werden. Wenn klinische Bedingungen Änderungen solcher Medikamente erforderlich machen, werden diese Änderungen systematisch aufgezeichnet und der Patient darf in der Studie verbleiben.

Die Probanden müssen in der Lage sein, ihre Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen und die Prüfungsverfahren einzuhalten.

Die Probanden müssen in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen. Eine Person, die bereit und in der Lage ist, als Informant zu dienen und Informationen über die tägliche Dosierung der Studienmedikation (falls verfügbar) bereitzustellen.

Ausschlusskriterien Bekannte Empfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Kreatin in der Vorgeschichte. Patienten mit zugrunde liegender hämatologischer, hepatischer oder renaler Erkrankung; Screening-Zahl der weißen Blutkörperchen (WBC) von weniger als 3.800/mm3, Screening-Kreatininwert größer als 2,25 oder Alanin-Aminotransferase (ALT) größer als das 2-fache der Obergrenze des Normalwerts.

Klinischer Nachweis einer instabilen medizinischen Erkrankung nach Einschätzung des Prüfarztes. Vorgeschichte einer Nierenfunktionsstörung (mittelschwer bis schwer). Instabile psychiatrische Erkrankung, definiert als Psychose (Halluzinationen oder Wahnvorstellungen), unbehandelte schwere Depression oder Selbstmordgedanken innerhalb von 90 Tagen nach dem Baseline-Besuch.

Aktueller oder früherer Drogenmissbrauch (Alkohol oder Drogen) innerhalb von 1 Jahr nach dem Baseline-Besuch.

Schwangere Frauen oder Frauen, die derzeit stillen. Personen, die einen MRT-Scan nicht tolerieren können.

Studienverfahren: Vor der Teilnahme an der CREST-X-Studie werden sowohl der Proband als auch der verantwortliche Informant (falls verfügbar) mit Informationen über die Studie versorgt und erhalten Zeit, um zu entscheiden, ob sie teilnehmen möchten.

Geeignete Probanden der CREST-UP1-Studie, die mit Kreatin fortfahren möchten, erhalten die Möglichkeit, nach der Deeskalationsphase in diese Studie einzusteigen; Probanden, die in dieser Studie nicht mit Kreatin fortfahren möchten, werden den Washout-Verfahren gemäß dem CREST-UP1-Protokoll folgen.

Bei Studienbeginn (Besuch 1) wird von jedem Probanden eine Einverständniserklärung eingeholt. Alle Einschluss-/Ausschlusskriterien werden überprüft, um die weitere Eignung für die Verlängerungsstudie zu bestimmen. Zusätzliche Bewertungen umfassen: frühere/aktuelle Medikation, Vitalfunktionen/Körpergewicht/EKG, Schwangerschaftstest (Frauen), Blut-/Urinproben für die klinische Sicherheit/Forschungslabors.

Alle Probanden erhalten eine Dosis von 30 Gramm/Tag; es wird eine 6-Monats-Versorgung des Studienmedikaments abgegeben.

Die Probanden werden in Woche 3 (Telefon 1) telefonisch kontaktiert, um die Einhaltung der Studienmedikation zu beurteilen, unerwünschte Ereignisse zu dokumentieren und Änderungen an Begleitmedikationen vorzunehmen.

Während der Studienmedikamentenphase kehren geeignete Probanden für persönliche Besuche in Woche 6 (Besuch 2), Woche 16 (Besuch 3), Woche 24 (Besuch 4), Woche 36 (Besuch 5), Woche 64 (Besuch) zurück 6), Woche 88 (Besuch 7), Woche 112 (Besuch 8), Woche 136 (Besuch 9) sowie für Besuche 10–15 (Wochen 25–170 nach Besuch 9) und/oder Entzug für Folgendes Auswertungen: allgemeine medizinische Untersuchung, Vitalzeichen/Körpergewicht/EKG, Überprüfung der Begleitmedikation, Einhaltung der Studienmedikation, unerwünschte Ereignisse und klinische Sicherheit/Forschungslabore. UHDRS wird in Woche 24 (Besuch 4), Woche 64 (Besuch 6), Woche 88 (Besuch 7), Woche 112 (Besuch 8) und Woche 136 (Besuch 9) und den Besuchen 10–15 abgeschlossen. Die MRT wird in Woche 24 (Besuch 4), Woche 64 (Besuch 6), Woche 88 (Besuch 7), Woche 112 (Besuch 8) und Woche 136 (Besuch 9) und den Besuchen 10–15 durchgeführt. Die Probanden erhalten bei Bedarf etwa alle drei Monate eine neue Lieferung des Studienmedikaments.

Intermittierende Bewertungen während der Studienmedikamentenphase werden in Woche 9 (Telefon 2), Woche 18 (Telefon 3), Woche 30 (Telefon 4), Woche 52 (Telefon 5), Woche 76 (Telefon 6), Woche 100 abgeschlossen (Telefon 7) und Woche 124 (Telefon 8), um in erster Linie die Compliance mit der Studienmedikation (während der Studienphase) zu bewerten, unerwünschte Ereignisse und Änderungen an Begleitmedikationen zu dokumentieren.

Probanden, die eine unerwartete Langzeittoxizität aufweisen oder die nicht länger an der Studie teilnehmen möchten, werden zu Washout weitergeleitet und acht Wochen lang mit dem Medikament außerhalb der Studie beobachtet.

Bei Phone Washout 1 (ca. 172 Wochen nach Visite 9) werden die Probanden hauptsächlich telefonisch kontaktiert, um alle unerwünschten Ereignisse und Änderungen der Begleitmedikation während der Washout-Periode zu dokumentieren.

Bei Visit Washout 1 (ungefähr 174 Wochen nach Visite) werden 9 Probanden für die folgenden Untersuchungen zurückkehren: allgemeine medizinische Untersuchung, Vitalfunktionen/Körpergewicht/EKG, UHDRS, Überprüfung der Begleitmedikation, Nebenwirkungen und klinische Sicherheit/Forschungslabore und MRT.