Kreatin biztonsága és tolerálhatósága Huntington-kórban (CREST-X)

A PRÉCIS Protokoll címe Kreatin biztonsága és tolerálhatósága Huntington-kórban (CREST-X): Egyközpontú, nyílt, hosszú távú biztonságosság és tolerálhatóság kiterjesztő vizsgálata a kreatinról HD-betegeknél

II. fázisú klinikai vizsgálat

A minisztériumi alapok finanszírozása

A gyógyszerellátást az Avicena Group, Inc. (Palo Alto, CA) biztosítja

Alanyok száma Legfeljebb 10 alany, akik a CREST-UP1 kreatindózis-kereső vizsgálatból (PHRC protokoll: 2004-P-000925) jelentkeztek.

Tanulmányi központok száma Egyetlen telephely

Vizsgálati időszak hozzávetőlegesen 306 hét vizsgálati gyógyszeres kezelés mellett, összesen kb. 310 hét, beleértve az utánkövetést

Elsődleges cél Napi 30 gramm kreatin hosszú távú biztonságosságának, tolerálhatóságának és klinikai hatásának értékelése.

Másodlagos cél A további vizsgálatok alapjául szolgálni, amelyek kifejezetten a kreatin azon képességét vizsgálják, hogy lassítja vagy megállítja a HD progresszióját.

Elsődleges eredménymérő A tanulmány elsődleges célja azoknak az alanyoknak az arányának becslése, akik elviselhetetlennek találják a szert.

Másodlagos eredménymérések 1. Változások az UHDRS részpontszámokban

2. Biológiai mutatók, amelyek arra utalnak, hogy a kreatin befolyásolhatja a neuroprotektív hatást (szérum kreatinszint, abszolút agyi kreatinkoncentráció) Jelentőség/relevancia A HD patkány- és transzgénikus egérmodelljein végzett számos tanulmány azt sugallta, hogy a kreatin neuroprotektív lehet. A kreatin biztonságosságára és tolerálhatóságára vonatkozó legtöbb adatot egészséges sportolókon végezték. A 14 napos vagy rövidebb vizsgálatok során nem találtak jelentős mellékhatásokat, míg a motoros funkciók jelentős javulását mutatták ki egyes sportolókkal végzett vizsgálatok, másokban viszont nem. Kevés adat áll rendelkezésre a kreatin biztonságosságáról és tolerálhatóságáról betegségekben. Egy HD alanyokon végzett II. fázisú vizsgálat során azt találtuk, hogy a 16 héten át bevett napi 8 g kreatin biztonságos és jól tolerálható.

Vizsgálati populáció Minden CREST-UP1-be beiratkozott alany, aki továbbra is megfelel a felvételi kritériumoknak, jogosult. Ezek 18 év feletti férfiak és nők, ha figyelembe vesszük a HD klinikai diagnózissal rendelkező életkort. Szexuálisan aktív, fogamzóképes korú nők vehetnek részt, ha negatív terhességi tesztet adnak a szűréskor, és megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak, posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek.

A vizsgálat felépítése Nyílt elrendezésű biztonságossági és tolerálhatósági vizsgálat olyan HD-ben szenvedő alanyokon, akiket 1 helyen vettek fel, akik körülbelül 306 héten keresztül kaptak kreatint. A CREST-UP1-be beiratkozott valamennyi alany jogosult lesz ebbe a vizsgálatba a deeszkalációs szakasz után; ezek az alanyok napi 30 gramm kreatint kapnak.

Alkalmassági kritériumok Bevonási kritériumok A CREST-UP1 vizsgálati alanyai jogosultak a kreatin szedésének folytatására ebben a kiterjesztett vizsgálatban.

A betegség 1-3 stádiumában lévő alanyok. 18 éves vagy idősebb. A fogamzóképes korban lévő nőknek (azaz a menopauza előtt állóknak vagy műtétileg nem sterileknek) legjobb tudásuk szerint meg kell erősíteniük, hogy nem terhesek, vagy nem terveznek teherbe esni. A fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük, nem kell szoptatniuk, és megfelelő fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk. A megfelelő fogamzásgátlási módszerek a következők: szájon át szedhető fogamzásgátló tabletták plusz egy barrier módszer (pl. óvszer, rekeszizom), IUD vagy absztinencia a vizsgálat során. Az absztinencia megfelelő fogamzásgátlási módszernek minősül eseti alapon, a helyszíni vizsgáló klinikai értékelése alapján.

A jelenleg pszichotróp gyógyszereket (beleértve az antidepresszánsokat és neuroleptikumokat) szedő alanyoknak a felvétel előtt legalább 4 hétig stabil adagot kell kapniuk, és a vizsgálat során állandó dózisban kell tartani őket. Ha a klinikai körülmények megkövetelik az ilyen gyógyszerek módosítását, ezeket a változásokat szisztematikusan rögzítik, és az alanynak engedélyezik, hogy a vizsgálatban maradhasson.

Az alanyoknak képesnek kell lenniük tájékozott beleegyezés megadására és a vizsgálati eljárások betartására.

Az alanyoknak képesnek kell lenniük orális gyógyszerek szedésére. Olyan személy, aki hajlandó és képes informátorként szolgálni, és tájékoztatást adni a vizsgálati gyógyszer napi adagolásával kapcsolatban (ha van ilyen).

Kizárási kritériumok Kreatinnal szembeni ismert érzékenység vagy intolerancia anamnézisében. Hematológiai, máj- vagy vesebetegségben szenvedő alanyok; fehérvérsejtszám (WBC) szűrése 3800/mm3-nél kisebb, kreatininszint 2,25-nél nagyobb vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) szűrése nagyobb, mint a normálérték felső határának kétszerese.

Instabil egészségügyi betegség klinikai bizonyítéka a vizsgáló megítélése szerint. Vesekárosodás anamnézisében (közepestől súlyosig). Instabil pszichiátriai betegség, amelyet pszichózisként (hallucinációk vagy téveszmék), kezeletlen súlyos depresszióként vagy öngyilkossági gondolatként határoznak meg a kiindulási vizittől számított 90 napon belül.

Jelenlegi vagy korábbi kábítószerrel (alkohollal vagy kábítószerrel) való visszaélés az alaplátogatást követő 1 éven belül.

Terhes nők, vagy éppen szoptató nők. Azok az alanyok, akik nem tolerálják az MRI-vizsgálatot.

Vizsgálati eljárások: A CREST-X vizsgálatban való részvétel előtt mind az alany, mind a felelős informátor (ha rendelkezésre áll) tájékoztatást kap a vizsgálatról, és időt kapnak arra, hogy eldöntsék, részt kívánnak-e venni.

A CREST-UP1 vizsgálatban részt vevő, jogosult alanyok, akik folytatni kívánják a kreatin szedését, lehetőséget kapnak arra, hogy a deeszkalációs fázis után bekerüljenek ebbe a vizsgálatba; Azok az alanyok, akik nem kívánják folytatni a kreatin szedését ebben a vizsgálatban, a CREST-UP1 protokoll szerinti Washout eljárásokat követik.

Az alaphelyzetben (1. látogatás) minden alanytól tájékozott beleegyezést kapnak. Minden felvételi/kizárási feltételt felülvizsgálunk annak megállapítása érdekében, hogy továbbra is jogosult-e a kiterjesztett vizsgálatra. A további értékelések a következőket foglalják magukban: korábbi/jelenlegi gyógyszeres kezelés, életjelek/testsúly/EKG, terhességi teszt (nők), vér-/vizeletminta a klinikai biztonsági/kutatólaboratórium számára.

Minden alany 30 gramm/nap adagot kap; 6 hónapos vizsgálati gyógyszer készlet kerül kiosztásra.

Az alanyokkal a 3. héten (1. telefon) telefonon felvesszük a kapcsolatot, hogy felmérjék a próbagyógyszernek való megfelelést, dokumentálják a nemkívánatos eseményeket és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek változásait.

A kábítószer-tanulmányozási időszak alatt a jogosult alanyok személyes látogatásra térnek vissza a 6. héten (2. látogatás), a 16. héten (3. látogatás), a 24. héten (4. látogatás), a 36. héten (5. látogatás), a 64. héten (látogatás). 6., 88. hét (7. látogatás), 112. hét (8. látogatás), 136. hét (9. látogatás), valamint 10. és 15. látogatás (9. látogatás utáni 25. és 170. hét) és/vagy visszavonás esetén: értékelések: általános orvosi vizsgálat, életjelek/testsúly/EKG, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek áttekintése, vizsgálati gyógyszer-megfelelőség, nemkívánatos események és klinikai biztonsági/kutató laboratóriumok. Az UHDRS a 24. héten (4. látogatás), a 64. héten (6. látogatás), a 88. héten (7. látogatás), a 112. héten (8. látogatás), valamint a 136. héten (9. látogatás) és a 10. és 15. látogatáson fejeződik be. Az MRI a 24. héten (4. vizit), a 64. héten (6. látogatás), a 88. héten (7. látogatás), a 112. héten (8. látogatás), valamint a 136. héten (9. vizit) és a 10-15. Az alanyok szükség szerint körülbelül háromhavonta kapnak új vizsgálati gyógyszert.

A kábítószer tanulmányi időszak alatti időszakos értékelések a 9. héten (2. telefon), 18. héten (3. telefon), 30. héten (4. telefon), 52. héten (5. telefon), 76. héten (6. telefon), 100. héten fejeződnek be. (7-es telefon) és a 124. héten (8-as telefonszám) elsősorban a próbagyógyszernek való megfelelés értékelésére (a vizsgálati időszak alatt), a nemkívánatos események és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek változásainak dokumentálására.

Azok az alanyok, akiknél váratlan hosszú távú toxicitás jelentkezik, vagy akik nem kívánnak tovább részt venni a vizsgálatban, folytatják a Washout-ot, és nyolc hétig követik őket a vizsgálaton kívül.

Az 1. telefonos kimosás alkalmával (körülbelül 172 héttel a látogatás után a 9. alanyokkal elsősorban telefonon lépnek kapcsolatba, hogy dokumentálják az esetleges nemkívánatos eseményeket és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszeres kezelésben bekövetkezett változásokat a kimosódási időszakban.

Az 1. vizit alkalmával (körülbelül 174 héttel a 9. vizit után a vizsgálati alanyok a következő értékelésekre térnek vissza: általános orvosi vizsgálat, életjelek/testsúly/EKG, UHDRS, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek áttekintése, nemkívánatos események, klinikai biztonsági/kutatási laboratóriumok, és MRI.