Kreatinsikkerhet og tolerabilitet ved Huntingtons sykdom (CREST-X)

PRÉCIS-protokolltittel Creatine Safety & Tolerability in Huntington's Disease (CREST-X): En enkeltsenter, åpen etikett, langsiktig sikkerhet og tolerabilitet utvidet studie av kreatin hos personer med HD

Studie fase II klinisk studie

Finansiering av avdelingsmidler

Legemiddelforsyning levert av The Avicena Group, Inc (Palo Alto, CA)

Antall forsøkspersoner Opptil 10 forsøkspersoner som melder seg på fra kreatindose-finnende studien CREST-UP1 (PHRC-protokoll: 2004-P-000925)

Antall studiesentre Enkeltsted

Studieperiode Omtrent 306 uker på studiemedisin. Omtrent 310 uker totalt inkludert oppfølging

Primært mål Å evaluere den langsiktige sikkerheten, toleransen og den kliniske effekten av 30 gram per dag med kreatin.

Sekundært mål Å tjene som grunnlag for påfølgende forsøk designet for å spesifikt adressere kreatins evne til å bremse eller stoppe utviklingen av HD

Primært resultatmål Hovedformålet med denne studien er å estimere andelen av personer som finner stoffet utålelig.

Sekundære utfallsmål 1. Endringer i UHDRS-delpoeng

2. Biologiske indikatorer på at kreatin kan påvirke nevrobeskyttelse (serumkreatinnivåer, absolutte hjernekreatinkonsentrasjoner) Betydning/relevans Flere studier i rotte- og transgene musemodeller av HD har antydet at kreatin kan være nevrobeskyttende. De fleste data om sikkerhet og tolerabilitet av kreatin er utført hos friske idrettsutøvere. Signifikante bivirkninger ble ikke funnet i studier av 14 dagers varighet eller mindre, mens signifikante forbedringer i motorisk funksjon er vist i noen studier av idrettsutøvere, men ikke i andre. Det har vært lite data om sikkerhet og tolerabilitet av kreatin under sykdomstilstander. I en fase II-studie med HD-personer har vi funnet at 8 g/dag kreatin tatt over 16 uker har vært trygt og godt tolerert.

Studiepopulasjon Alle forsøkspersoner registrert i CREST-UP1 som fortsetter å oppfylle inklusjonskriteriene er kvalifisert. Dette er menn og kvinner >18 år dersom alder med klinisk diagnose HD vil bli vurdert. Seksuelt aktive kvinner i fertil alder kan delta hvis de har en negativ graviditetstest ved screening og enten bruker adekvat prevensjon, er postmenopausale eller er kirurgisk sterile.

Studiedesign Åpen sikkerhets- og tolerabilitetsstudie hos personer med HD registrert på ett sted for å motta kreatin i omtrent 306 uker. Alle forsøkspersoner som er påmeldt CREST-UP1 vil være kvalifisert til å gå over til denne studien etter deeskaleringsfasen; disse forsøkspersonene vil få 30 gram kreatin per dag.

Kvalifikasjonskriterier Inkluderingskriterier Emner fra CREST-UP1 er kvalifisert til å fortsette på kreatin i denne utvidelsesstudien.

Emner i stadium 1-3 av sykdom. Alder 18 år eller eldre. Kvinner i fertil alder (dvs. de som er premenopausale eller ikke kirurgisk sterile) må bekrefte etter beste kunnskap at de ikke er gravide eller planlegger å bli gravide. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest, være ikke-ammende og bruke adekvate prevensjonsmetoder. Tilstrekkelige prevensjonsmetoder inkluderer: orale p-piller pluss en barrieremetode (dvs. kondomer, diafragma), spiral eller abstinens under studien. Avholdenhet vil bli betraktet som en adekvat prevensjonsmetode fra sak til sak i henhold til stedforskerens kliniske vurdering.

Pasienter som for tiden tar psykotrope medisiner (inkludert antidepressiva og nevroleptika) må ha stabile doser i minst 4 uker før registrering og bør opprettholdes på konstant dosering gjennom hele studien. Hvis kliniske forhold tilsier modifikasjoner av slike medisiner, vil disse endringene bli systematisk registrert og få lov til å forbli i forsøket.

Forsøkspersonene må være i stand til å gi informert samtykke og overholde prøveprosedyrene.

Forsøkspersonene må kunne ta orale medisiner. En person som er villig og i stand til å fungere som informant og gi informasjon om daglig dosering av studiemedisin (hvis tilgjengelig).

Eksklusjonskriterier Historie med kjent sensitivitet eller intoleranse overfor kreatin. Personer med underliggende hematologisk, lever- eller nyresykdom; screening av antall hvite blodlegemer (WBC) mindre enn 3800/mm3, screening av kreatinin større enn 2,25 eller alaninaminotransferase (ALT) større enn 2 ganger øvre normalgrense.

Klinisk bevis på ustabil medisinsk sykdom etter etterforskerens vurdering. Anamnese med nedsatt nyrefunksjon (moderat til alvorlig). Ustabil psykiatrisk sykdom definert som psykose (hallusinasjoner eller vrangforestillinger), ubehandlet alvorlig depresjon eller selvmordstanker innen 90 dager etter baseline-besøket.

Nåværende eller historie med rusmisbruk (alkohol eller narkotika) innen 1 år etter baseline-besøket.

Gravide kvinner, eller kvinner som for tiden ammer. Personer som ikke tåler en MR-skanning.

Studieprosedyrer: Før deltakelse i CREST-X-utprøvingen, vil både forsøksperson og ansvarlig informant (hvis tilgjengelig) bli gitt informasjon om studien og vil få tid til å bestemme seg for om de ønsker å delta.

Kvalifiserte personer fra CREST-UP1-studien som ønsker å fortsette på kreatin vil få muligheten til å rulle inn i denne studien etter deeskaleringsfasen; forsøkspersoner som ikke ønsker å fortsette på kreatin i denne studien vil følge Washout-prosedyrer i henhold til CREST-UP1-protokollen.

Ved baseline (besøk 1) vil informert samtykke innhentes fra hvert enkelt individ. Alle inklusjons-/eksklusjonskriterier vil bli gjennomgått for å fastslå fortsatt kvalifisering for utvidelsesstudien. Ytterligere vurderinger vil inkludere: tidligere/nåværende medisinering, vitale tegn/kroppsvekt/EKG, graviditetstest (kvinner), blod/urinprøver for klinisk sikkerhet/forskningslaboratorier.

Alle forsøkspersoner vil få en dose på 30 gram/dag; en 6-måneders forsyning med studiemedisin vil bli utlevert.

Forsøkspersonene vil bli kontaktet på telefon i uke 3 (telefon 1) for å vurdere samsvar med utprøvde medisiner, dokumentere bivirkninger og endringer av samtidig medisinering.

I løpet av studiemedikamentperioden vil kvalifiserte forsøkspersoner komme tilbake for personlig besøk ved uke 6 (besøk 2), uke 16 (besøk 3), uke 24 (besøk 4), uke 36 (besøk 5), uke 64 (besøk 6), uke 88 (besøk 7), uke 112 (besøk 8), uke 136 (besøk 9), samt for besøk 10-15 (uke 25-170 etter besøk 9), og/eller tilbaketrekking, for følgende evalueringer: generell medisinsk undersøkelse, vitale tegn/kroppsvekt/EKG, gjennomgang av samtidig medisinering, etterlevelse av studiemedikamenter, uønskede hendelser og klinisk sikkerhet/forskningslaboratorier. UHDRS vil bli fullført i uke 24 (besøk 4), uke 64 (besøk 6), uke 88 (besøk 7), uke 112 (besøk 8) og uke 136 (besøk 9) og besøk 10-15. MR vil bli gjennomført i uke 24 (besøk 4), uke 64 (besøk 6), uke 88 (besøk 7), uke 112 (besøk 8) og uke 136 (besøk 9) og besøk 10-15. Forsøkspersonene vil motta en ny tilførsel av studiemedisin omtrent hver tredje måned etter behov.

Intermitterende vurderinger i løpet av studiemedikamentperioden vil bli fullført ved uke 9 (telefon 2), uke 18 (telefon 3), uke 30 (telefon 4), uke 52 (telefon 5), uke 76 (telefon 6), uke 100 (Telefon 7) og uke 124 (Telefon 8) for primært å evaluere samsvar med utprøvde medisiner (i løpet av studieperioden), dokumentere uønskede hendelser og endringer av samtidige medisiner.

Forsøkspersoner som viser uventet langtidstoksisitet eller som ikke lenger ønsker å forbli i studien, vil fortsette til Washout og følges i åtte uker utenfor studien.

Ved Phone Washout 1 (ca. 172 uker etter besøket vil 9 forsøkspersoner bli kontaktet på telefon primært for å dokumentere eventuelle uønskede hendelser og endringer i samtidig medisinering i utvaskingsperioden.

Ved Visit Washout 1 (omtrent 174 uker etter besøket vil 9 forsøkspersoner komme tilbake for følgende evalueringer: generell medisinsk undersøkelse, vitale tegn/kroppsvekt/EKG, UHDRS, gjennomgang av samtidig medisinering, uønskede hendelser og klinisk sikkerhet/forskningslaboratorier, og MR.