Creatine veiligheid en verdraagbaarheid bij de ziekte van Huntington (CREST-X)

PRÉCIS-protocoltitel Veiligheid en verdraagbaarheid van creatine bij de ziekte van Huntington (CREST-X): een single-center, open-label, langetermijnonderzoek naar veiligheid en verdraagbaarheid van creatine bij proefpersonen met de ZvH

Studie Fase II Klinische Proef

Financiering afdelingsfondsen

Geneesmiddelenvoorziening geleverd door de Avicena Group, Inc (Palo Alto, CA)

Aantal proefpersonen Maximaal 10 proefpersonen die deelnemen aan de creatine dosisbepalingsstudie CREST-UP1 (PHRC-protocol: 2004-P-000925)

Aantal studiecentra Enkele site

Studieperiode Ongeveer 306 weken op studiemedicatie Ongeveer 310 weken in totaal inclusief follow-up

Hoofddoel Het evalueren van de veiligheid, verdraagbaarheid en klinische impact op lange termijn van 30 gram creatine per dag.

Secundaire doelstelling Als basis dienen voor latere onderzoeken die specifiek gericht zijn op het vermogen van creatine om de progressie van de ZvH te vertragen of te stoppen

Primaire uitkomstmaat Het primaire doel van dit onderzoek is het schatten van het percentage proefpersonen dat het medicijn ondraaglijk vindt.

Secundaire uitkomstmaten 1. Veranderingen in UHDRS-subscores

2. Biologische indicatoren dat creatine de neuroprotectie zou kunnen beïnvloeden (serumcreatinespiegels, absolute creatineconcentraties in de hersenen) Betekenis/relevantie Verschillende studies in rat- en transgene muismodellen van de ZvH hebben gesuggereerd dat creatine neuroprotectief kan zijn. De meeste gegevens over veiligheid en verdraagbaarheid van creatine zijn uitgevoerd bij gezonde atleten. Significante bijwerkingen werden niet gevonden in studies van 14 dagen of minder, terwijl significante verbeteringen in de motorische functie werden aangetoond in sommige studies met atleten, maar niet in andere. Er zijn weinig gegevens over de veiligheid en verdraagbaarheid van creatine bij ziektetoestanden. In een fase II-studie met ZvH-proefpersonen hebben we ontdekt dat 8 g/dag creatine, ingenomen gedurende 16 weken, veilig is en goed wordt verdragen.

Studiepopulatie Alle proefpersonen die zijn ingeschreven in CREST-UP1 en die blijven voldoen aan de inclusiecriteria, komen in aanmerking. Dit zijn mannen en vrouwen ouder dan 18 jaar als rekening wordt gehouden met de leeftijd met een klinische diagnose van de ZvH. Seksueel actieve vrouwen in de vruchtbare leeftijd kunnen deelnemen als ze een negatieve zwangerschapstest hebben bij de screening en ofwel adequate anticonceptie gebruiken, postmenopauzaal zijn of chirurgisch steriel zijn.

Onderzoeksopzet Open-label veiligheids- en verdraagbaarheidsonderzoek bij proefpersonen met de ZvH die op 1 locatie waren ingeschreven om gedurende ongeveer 306 weken creatine te krijgen. Alle proefpersonen die zijn ingeschreven in CREST-UP1 komen in aanmerking om na de de-escalatiefase naar dit onderzoek te gaan; deze proefpersonen krijgen 30 gram creatine per dag.

Geschiktheidscriteria Opnamecriteria Proefpersonen uit CREST-UP1 komen in aanmerking om creatine te blijven gebruiken in dit vervolgonderzoek.

Proefpersonen in stadium 1-3 van ziekte. Leeftijd van 18 jaar of ouder. Vrouwen die zwanger kunnen worden (d.w.z. premenopauzaal of niet chirurgisch steriel) moeten naar hun beste weten bevestigen dat ze niet zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben, geen borstvoeding geven en geschikte anticonceptiemethoden gebruiken. Adequate anticonceptiemethoden omvatten: orale anticonceptiepillen plus een barrièremethode (d.w.z. condooms, pessarium), spiraaltje of onthouding tijdens het onderzoek. Onthouding zal van geval tot geval worden beschouwd als een adequate anticonceptiemethode per klinische beoordeling door de onderzoeker ter plaatse.

Proefpersonen die momenteel psychotrope medicatie gebruiken (waaronder antidepressiva en neuroleptica) moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan inschrijving een stabiele dosering hebben en moeten gedurende het hele onderzoek op een constante dosering worden gehouden. Als de klinische omstandigheden wijzigingen van dergelijke medicijnen vereisen, zullen deze veranderingen systematisch worden geregistreerd en mag de proefpersoon in het onderzoek blijven.

Proefpersonen moeten in staat zijn geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan proefprocedures.

Proefpersonen moeten orale medicatie kunnen innemen. Een persoon die bereid en in staat is om als informant op te treden en informatie te verstrekken over de dagelijkse dosering van onderzoeksmedicatie (indien beschikbaar).

Uitsluitingscriteria Geschiedenis van bekende gevoeligheid of intolerantie voor creatine. Proefpersonen met een onderliggende hematologische, lever- of nierziekte; screening aantal witte bloedcellen (WBC) lager dan 3.800/mm3, screening creatinine hoger dan 2,25 of alanineaminotransferase (ALT) hoger dan 2 keer de bovengrens van normaal.

Klinisch bewijs van onstabiele medische ziekte naar het oordeel van de onderzoeker. Geschiedenis van nierinsufficiëntie (matig tot ernstig). Instabiele psychiatrische aandoening gedefinieerd als psychose (hallucinaties of wanen), onbehandelde ernstige depressie of zelfmoordgedachten binnen 90 dagen na het baselinebezoek.

Huidige of geschiedenis van middelenmisbruik (alcohol of drugs) binnen 1 jaar na het baselinebezoek.

Zwangere vrouwen of vrouwen die momenteel borstvoeding geven. Proefpersonen die een MRI-scan niet kunnen verdragen.

Studieprocedures: Voorafgaand aan deelname aan de CREST-X-studie krijgen zowel de proefpersoon als de verantwoordelijke informant (indien beschikbaar) informatie over de studie en krijgen ze de tijd om te beslissen of ze willen deelnemen.

In aanmerking komende proefpersonen uit de CREST-UP1-studie die creatine willen blijven gebruiken, krijgen de mogelijkheid om na de de-escalatiefase in deze studie te komen; proefpersonen die in dit onderzoek niet door willen gaan met creatine, zullen Washout-procedures volgen volgens het CREST-UP1-protocol.

Bij baseline (bezoek 1) wordt van elke proefpersoon geïnformeerde toestemming verkregen. Alle opname-/uitsluitingscriteria zullen worden beoordeeld om te bepalen of u nog steeds in aanmerking komt voor het vervolgonderzoek. Aanvullende beoordelingen omvatten: eerdere/huidige medicatie, vitale functies/lichaamsgewicht/EKG, zwangerschapstest (vrouwen), bloed-/urinemonsters voor klinische veiligheid/onderzoekslaboratoria.

Alle proefpersonen krijgen een dosis van 30 gram/dag; er wordt een voorraad studiegeneesmiddel voor 6 maanden verstrekt.

De proefpersonen zullen in week 3 (telefoon 1) telefonisch worden gecontacteerd om de therapietrouw van de proefmedicatie te beoordelen, bijwerkingen te documenteren en wijzigingen in gelijktijdig toegediende medicatie aan te brengen.

Tijdens de periode van de studiemedicatie komen in aanmerking komende proefpersonen terug voor persoonlijke bezoeken in week 6 (bezoek 2), week 16 (bezoek 3), week 24 (bezoek 4), week 36 (bezoek 5), week 64 (bezoek 6), week 88 (bezoek 7), week 112 (bezoek 8), week 136 (bezoek 9), evenals voor bezoeken 10-15 (week 25-170 na bezoek 9), en/of opname, voor het volgende evaluaties: algemeen medisch onderzoek, vitale functies/lichaamsgewicht/ECG, beoordeling van gelijktijdig toegediende medicatie, therapietrouw, bijwerkingen en klinische veiligheid/onderzoekslaboratoria. UHDRS wordt voltooid in week 24 (bezoek 4), week 64 (bezoek 6), week 88 (bezoek 7), week 112 (bezoek 8) en week 136 (bezoek 9) en bezoeken 10-15. MRI wordt voltooid in week 24 (bezoek 4), week 64 (bezoek 6), week 88 (bezoek 7), week 112 (bezoek 8) en week 136 (bezoek 9) en bezoeken 10-15. Proefpersonen zullen naar behoefte ongeveer elke drie maanden een nieuwe voorraad onderzoeksgeneesmiddel krijgen.

Intermitterende beoordelingen tijdens de studieperiode met medicijnen worden voltooid in week 9 (telefoon 2), week 18 (telefoon 3), week 30 (telefoon 4), week 52 (telefoon 5), week 76 (telefoon 6), week 100 (Telefoon 7) en Week 124 (Telefoon 8) om in de eerste plaats de naleving van proefmedicatie te evalueren (tijdens de studieperiode), bijwerkingen te documenteren en veranderingen in gelijktijdig toegediende medicatie.

Proefpersonen die onverwachte toxiciteit op de lange termijn vertonen of die niet langer in het onderzoek willen blijven, gaan naar Washout en worden gedurende acht weken gevolgd zonder het onderzoeksgeneesmiddel.

Bij Phone Washout 1 (ongeveer 172 weken na Bezoek 9) zullen de proefpersonen voornamelijk telefonisch gecontacteerd worden om eventuele bijwerkingen en veranderingen in gelijktijdige medicatie tijdens de wash-outperiode te documenteren.

Bij bezoek Washout 1 (ongeveer 174 weken na bezoek komen 9 proefpersonen terug voor de volgende evaluaties: algemeen medisch onderzoek, vitale functies/lichaamsgewicht/EKG, UHDRS, beoordeling van gelijktijdig toegediende medicatie, bijwerkingen, en klinische veiligheid/onderzoekslaboratoria, en MRI.