RAD001 作为单一疗法在治疗神经纤维瘤病 1 相关的内部丛状神经纤维瘤中的用途 (NFitor)

神经纤维瘤病 1 (NF1) 是一种常染色体显性遗传病，影响 3000 至 4000 人中的 1 人。 NF1 的特征是多发性真皮神经纤维瘤、丛状神经纤维瘤、恶性周围神经鞘瘤 (MPNST) 和视神经胶质瘤，以及牛奶咖啡斑和骨骼、心血管和中枢神经系统异常。 NF1基因位于染色体17q11.2， 其蛋白质神经纤维蛋白具有肿瘤抑制因子的功能。

NF1 患者的预期寿命缩短 15 年，MPNST 是年轻人死亡的主要原因。 已经确定了具有死亡风险的特定表型，即皮下神经纤维瘤患者。 患有皮下神经纤维瘤的个体患内部丛状神经纤维瘤的可能性是其他人的 3 倍以上。 患有内部丛状神经纤维瘤的个体患 MPNST 的可能性是没有内部丛状神经纤维瘤的患者的 18 倍。 除了 MPNST 之外，内部丛状神经纤维瘤可能会危及生命或通过压迫器官（主要是脊柱或神经根）而导致严重的发病率。

这些内部丛状神经纤维瘤的常规治疗方法是手术。 这种手术可以在单个和有限的肿瘤上进行。 另一方面，这些肿瘤由于其多样性和浸润性特征，通常难以通过手术治疗。 在这种情况下，减少这些肿瘤大小的药物治疗将有其短期目标以降低压迫后果和长期目标以降低恶性转化风险。

NF1 是 NF1 肿瘤抑制基因功能丧失突变的结果。 NF1 编码的蛋白质，神经纤维蛋白，作为 Ras-GTP 酶激活蛋白 (RasGAP) 发挥作用。 因此，Ras 的放松管制被认为有助于 NF1 的发展。 mTOR 通路受神经纤维瘤蛋白的严格调节。 在缺乏生长因子的情况下，mTOR 在 NF1 缺陷的原代细胞和人类肿瘤中被组成型激活。 这种异常激活依赖于 Ras 和 PI3 激酶，并且由 AKT 对 TSC2 编码的蛋白质块蛋白的磷酸化和失活介导。 重要的是，源自 NF1 患者的肿瘤细胞系和需要 Nf1 缺陷进行转化的基因工程细胞系统对 mTOR 抑制剂雷帕霉素高度敏感。 此外，在这种疾病状态下，内源性 Ras 的激活会导致组成型 mTOR 信号转导，而在正常细胞中，Ras 对响应各种生长因子的 mTOR 信号转导有不同的要求。 因此，NF1 肿瘤抑制因子是 TSC2 和 mTOR 不可或缺的调节因子。 Ras 在正常和致瘤环境中的 mTOR 激活中起着关键作用。

mTOR 抑制剂雷帕霉素在基因工程小鼠模型中有效抑制侵袭性 NF1 相关恶性肿瘤的生长。 在这些肿瘤中，雷帕霉素不通过通常假定的介导肿瘤抑制的机制发挥作用，包括抑制 HIF-1 α 和间接抑制 AKT，但确实抑制 mTOR 靶细胞周期蛋白 D1。 在 NF1 MPNST 细胞系中处理 4 天后，雷帕霉素复合物 1 抑制剂 RAD001（依维莫司）的哺乳动物靶标使生长降低 19% 至 60%。

最后，这些数据表明雷帕霉素或其衍生物如依维莫司可能代表一种可行的 NF1 疗法。 这一概念证明已在结节性硬化症中完成，其中雷帕霉素可有效治疗血管平滑肌脂肪瘤 11。

法国神经纤维瘤病的管理由 Pr 协调。 Pierre WOLKENSTEIN 通过法国国家神经纤维瘤转诊中心和网络 NF-France。 该中心及其网络跟踪的队列由大约 3000 名患者组成，其中 80 至 100 名患有危及生命的内部丛状神经纤维瘤。

因此，研究人员提出一项试验，根据文献和我们的队列数据，评估依维莫司在神经纤维瘤病 1 中手术难治和危及生命的内部神经纤维瘤中的疗效。