Verwendung von RAD001 als Monotherapie bei der Behandlung von mit Neurofibromatose 1 zusammenhängenden inneren plexiformen Neurofibromen (NFitor)

Neurofibromatose 1 (NF1) ist eine autosomal dominante Erkrankung, die 1 von 3000 bis 1 von 4000 Menschen betrifft. NF1 ist gekennzeichnet durch multiple dermale Neurofibrome, plexiforme Neurofibrome, maligne periphere Nervenscheidentumore (MPNST) und Gliome der Sehbahn sowie durch Café-au-lait-Flecken und Anomalien des Skelett-, kardiovaskulären und zentralen Nervensystems. Das NF1-Gen befindet sich auf Chromosom 17q11.2, und sein Protein, Neurofibromin, wirkt als Tumorsuppressor.

Menschen mit NF1 haben eine um 15 Jahre verringerte Lebenserwartung, wobei MPNST eine der Haupttodesursachen bei jungen Erwachsenen ist. Ein spezifischer Phänotyp mit Mortalitätsrisiko wurde identifiziert, Patienten mit subkutanen Neurofibromen. Personen mit subkutanen Neurofibromen haben mehr als dreimal so häufig interne plexiforme Neurofibrome wie andere. Personen mit internen plexiformen Neurofibromen entwickeln mit 18-mal höherer Wahrscheinlichkeit MPNST als Patienten ohne interne plexiforme Neurofibrome. Neben MPNST können interne plexiforme Neurofibrome durch Kompression von Organen, hauptsächlich der Wirbelsäule oder Nervenwurzeln, lebensbedrohlich sein oder eine erhebliche Morbidität verursachen.

Die herkömmliche Behandlung dieser inneren plexiformen Neurofibrome ist eine Operation. Diese Operation kann bei einem einzelnen und begrenzten Tumor möglich sein. Andererseits sind diese Tumoren aufgrund ihrer Vielzahl und ihrer infiltrierenden Eigenschaften oft chirurgisch nicht behandelbar. In diesem Zusammenhang hätte eine medikamentöse Behandlung zur Verkleinerung dieser Tumoren ihren Platz, mit dem kurzfristigen Ziel, die Folgen der Kompression zu verringern, und dem langfristigen Ziel, das Risiko einer malignen Transformation zu verringern.

NF1 ist eine Folge der Loss-of-Function-Mutationen im NF1-Tumorsuppressorgen. Das NF1-codierte Protein Neurofibromin fungiert als Ras-GTPase-aktivierendes Protein (RasGAP). Dementsprechend wird angenommen, dass die Deregulierung von Ras zur NF1-Entwicklung beiträgt. Der mTOR-Weg wird streng durch Neurofibromin reguliert. mTOR wird in Abwesenheit von Wachstumsfaktoren sowohl in NF1-defizienten Primärzellen als auch in menschlichen Tumoren konstitutiv aktiviert. Diese fehlerhafte Aktivierung hängt von Ras und PI3-Kinase ab und wird durch die Phosphorylierung und Inaktivierung des TSC2-codierten Proteins Tuberin durch AKT vermittelt. Wichtig ist, dass Tumorzelllinien, die von NF1-Patienten stammen, und ein gentechnisch verändertes Zellsystem, das einen Nf1-Mangel für die Transformation benötigt, sehr empfindlich auf den mTOR-Inhibitor Rapamycin reagieren. Darüber hinaus führt die Aktivierung von endogenem Ras in diesem Krankheitszustand zu einer konstitutiven mTOR-Signalübertragung, und in normalen Zellen wird Ras als Reaktion auf verschiedene Wachstumsfaktoren unterschiedlich für die mTOR-Signalübertragung benötigt. Somit ist der Tumorsuppressor NF1 ein unverzichtbarer Regulator von TSC2 und mTOR. Ras spielt eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung von mTOR sowohl in normalen als auch in tumorigenen Umgebungen.

Der mTOR-Inhibitor Rapamycin unterdrückt in einem gentechnisch veränderten Mausmodell wirksam das Wachstum aggressiver NF1-assoziierter Malignome. Bei diesen Tumoren wirkt Rapamycin nicht über Mechanismen, von denen allgemein angenommen wird, dass sie die Tumorsuppression vermitteln, einschließlich der Hemmung von HIF-1 alpha und der indirekten Suppression von AKT, aber es unterdrückt das mTOR-Ziel Cyclin D1. Das Säugetierziel des Rapamycin-Komplex-1-Inhibitors RAD001 (Everolimus) verringerte das Wachstum in NF1-MPNST-Zelllinien nach 4 Behandlungstagen um 19 % bis 60 %.

Schließlich legen diese Daten nahe, dass Rapamycin oder seine Derivate wie Everolimus eine praktikable Therapie für NF1 darstellen könnten. Dieser Machbarkeitsnachweis wurde bei tuberöser Sklerose erbracht, wo Rapamycin zur Behandlung von Angiomyolipomen wirksam war11.

Das Management von Neurofibromatosen in Frankreich wird von Pr koordiniert. Pierre WOLKENSTEIN über das französische nationale Referenzzentrum für Neurofibromatosen und ein Netzwerk, NF-France. Die vom Zentrum und seinem Netzwerk betreute Kohorte besteht aus etwa 3000 Patienten, von denen zwischen 80 und 100 lebensbedrohliche innere plexiforme Neurofibrome haben.

Daher schlagen die Forscher eine Studie vor, um die Wirksamkeit von Everolimus bei chirurgisch hartnäckigen und lebensbedrohlichen inneren Neurofibromen bei Neurofibromatose 1 auf der Grundlage der Daten der Literatur und unserer Kohorte zu bewerten.