Gebruik van RAD001 als monotherapie bij de behandeling van neurofibromatose 1-gerelateerde interne plexiforme neurofibromen (NFitor)

Neurofibromatose 1 (NF1) is een autosomaal dominante ziekte die 1 op de 3000 tot 1 op de 4000 mensen treft. NF1 wordt gekenmerkt door multipele dermale neurofibromen, plexiforme neurofibromen, kwaadaardige tumoren van de perifere zenuwschede (MPNST) en gliomen van de optische baan, alsook door café-au-lait-vlekken en afwijkingen van het skeletale, cardiovasculaire en centrale zenuwstelsel. Het NF1-gen bevindt zich op chromosoom 17q11.2, en zijn eiwit, neurofibromine, functioneert als een tumoronderdrukker.

Mensen met NF1 hebben een daling van de levensverwachting van 15 jaar, met MPNST als belangrijkste doodsoorzaak bij jonge volwassenen. Er is een specifiek fenotype met een risico op overlijden geïdentificeerd: patiënten met subcutane neurofibromen. Personen met subcutane neurofibromen hebben meer dan 3 keer zoveel kans op interne plexiforme neurofibromen als anderen. Personen met interne plexiforme neurofibromen hebben 18 keer meer kans om MPNST te ontwikkelen dan patiënten zonder interne plexiforme neurofibromen. Naast MPNST kunnen interne plexiforme neurofibromen levensbedreigend zijn of een aanzienlijke morbiditeit veroorzaken door compressie van organen, voornamelijk de wervelkolom of zenuwwortels.

De conventionele behandeling van deze interne plexiforme neurofibromen is een operatie. Deze operatie kan mogelijk zijn op een enkele en beperkte tumor. Aan de andere kant zijn deze tumoren vaak chirurgisch onhandelbaar vanwege hun veelvoud en hun infiltrerende eigenschappen. In deze context zou een medische behandeling die de omvang van deze tumoren verkleint op zijn plaats zijn met als doel op korte termijn de gevolgen van compressie te verminderen en op lange termijn het risico op kwaadaardige transformatie te verminderen.

NF1 is een gevolg van de functieverliesmutaties in het NF1-tumorsuppressorgen. Het door NF1 gecodeerde eiwit, neurofibromine, functioneert als een Ras-GTPase-activerend eiwit (RasGAP). Dienovereenkomstig wordt aangenomen dat deregulering van Ras bijdraagt ​​​​aan de ontwikkeling van NF1. De mTOR-route wordt strak gereguleerd door neurofibromine. mTOR wordt constitutief geactiveerd in zowel NF1-deficiënte primaire cellen als menselijke tumoren bij afwezigheid van groeifactoren. Deze afwijkende activering is afhankelijk van Ras- en PI3-kinase en wordt gemedieerd door de fosforylering en inactivering van het door TSC2 gecodeerde eiwit tuberine door AKT. Belangrijk is dat tumorcellijnen die zijn afgeleid van NF1-patiënten en een genetisch gemanipuleerd celsysteem dat Nf1-deficiëntie vereist voor transformatie, zeer gevoelig zijn voor de mTOR-remmer rapamycine. Bovendien leidt de activering van endogeen Ras tot constitutieve mTOR-signalering in deze ziektetoestand, en in normale cellen is Ras differentieel vereist voor mTOR-signalering als reactie op verschillende groeifactoren. De NF1-tumorsuppressor is dus een onmisbare regulator van TSC2 en mTOR. Ras speelt een cruciale rol bij de activering van mTOR in zowel normale als tumorverwekkende situaties.

mTOR-remmer rapamycine onderdrukt krachtig de groei van agressieve NF1-geassocieerde maligniteiten in een genetisch gemanipuleerd muizenmodel. In deze tumoren werkt rapamycine niet via mechanismen waarvan algemeen wordt aangenomen dat ze tumoronderdrukking bemiddelen, waaronder remming van HIF-1-alfa en indirecte onderdrukking van AKT, maar onderdrukt wel het mTOR-doel Cyclin D1. Het zoogdierdoelwit van rapamycinecomplex 1-remmer RAD001 (Everolimus) verminderde de groei met 19% tot 60% na 4 dagen behandeling in NF1 MPNST-cellijnen.

Ten slotte suggereren deze gegevens dat rapamycine, of zijn derivaten zoals everolimus, een levensvatbare therapie voor NF1 kunnen zijn. Dit proof of concept is gedaan bij tubereuze sclerose waar rapamycine efficiënt was om angiomyolipoma's te behandelen11.

Het beheer van neurofibromatose in Frankrijk wordt gecoördineerd door Pr. Pierre WOLKENSTEIN via het Franse nationale verwijzingscentrum voor neurofibromatose en een netwerk, NF-France. Het cohort dat door het centrum en zijn netwerk wordt gevolgd, bestaat uit ongeveer 3000 patiënten en onder hen hebben tussen de 80 en 100 levensbedreigende interne plexiforme neurofibromen.

Daarom stellen de onderzoekers een proef voor om de werkzaamheid van everolimus bij chirurgisch hardnekkige en levensbedreigende interne neurofibromen bij neurofibromatose 1 te evalueren op basis van de gegevens van de literatuur en van ons cohort.