Brug af RAD001 som monoterapi til behandling af neurofibromatose 1 relaterede interne plexiforme neurofibromer (NFitor)

Neurofibromatosis 1 (NF1) er en autosomal dominerende sygdom, der rammer 1 ud af 3000 til 1 ud af 4000 mennesker. NF1 er karakteriseret ved multiple dermale neurofibromer, plexiforme neurofibromer, maligne perifere nerveskedetumorer (MPNST) og optic pathway gliomer, såvel som af café-au-lait pletter og abnormiteter i skelet-, kardiovaskulære og centralnervesystemet. NF1-genet er placeret på kromosom 17q11.2, og dets protein, neurofibromin, fungerer som en tumorundertrykker.

Mennesker med NF1 har et fald i forventet levetid på 15 år, med MPNST som en førende dødsårsag hos unge voksne. En specifik fænotype med risiko for dødelighed er blevet identificeret, patienter med subkutane neurofibromer. Personer med subkutane neurofibromer er mere end 3 gange så tilbøjelige til at have interne plexiforme neurofibromer som andre. Personer med interne plexiforme neurofibromer er 18 gange mere tilbøjelige til at udvikle MPNST end patienter uden interne plexiforme neurofibromer. Udover MPNST kan interne plexiforme neurofibromer være livstruende eller forårsage betydelig sygelighed gennem kompression af organer, hovedsageligt rygsøjlen eller nerverødder.

Den konventionelle behandling af disse interne plexiforme neurofibromer er kirurgi. Denne operation kan være mulig på en enkelt og begrænset tumor. På den anden side er disse tumorer ofte kirurgisk vanskelige at behandle på grund af deres mangfoldighed og deres infiltrerende egenskaber. I denne sammenhæng vil en medicinsk behandling, der reducerer størrelsen af ​​disse tumorer, have sin plads med et kortsigtet mål at sænke konsekvensen af ​​kompression og et langsigtet mål at reducere risikoen for malign transformation.

NF1 er en konsekvens af tab-af-funktion mutationer i NF1 tumor suppressorgenet. Det NF1-kodede protein, neurofibromin, fungerer som et Ras-GTPase-aktiverende protein (RasGAP). Følgelig menes deregulering af Ras at bidrage til NF1-udvikling. mTOR-vejen er stramt reguleret af neurofibromin. mTOR aktiveres konstitutivt i både NF1-mangelfulde primære celler og humane tumorer i fravær af vækstfaktorer. Denne afvigende aktivering afhænger af Ras og PI3 kinase og medieres af fosforylering og inaktivering af det TSC2-kodede protein tuberin af AKT. Det er vigtigt, at tumorcellelinjer afledt af NF1-patienter og et gensplejset cellesystem, der kræver Nf1-mangel for transformation, er meget følsomme over for mTOR-hæmmeren rapamycin. Desuden fører aktiveringen af ​​endogent Ras til konstitutiv mTOR-signalering i denne sygdomstilstand, og i normale celler kræves Ras differentielt til mTOR-signalering som reaktion på forskellige vækstfaktorer. Således er NF1-tumorundertrykkeren en uundværlig regulator af TSC2 og mTOR. Ras spiller en kritisk rolle i aktiveringen af ​​mTOR i både normale og tumorigene indstillinger.

mTOR-hæmmer rapamycin undertrykker kraftigt væksten af ​​aggressive NF1-associerede maligniteter i en genetisk manipuleret murin model. I disse tumorer fungerer rapamycin ikke via mekanismer, der generelt antages at mediere tumorundertrykkelse, herunder hæmning af HIF-1 alfa og indirekte undertrykkelse af AKT, men undertrykker mTOR-målet Cyclin D1. Pattedyrsmålet for rapamycinkompleks 1-hæmmer RAD001 (Everolimus) reducerede væksten med 19 % til 60 % efter 4 dages behandling i NF1 MPNST-cellelinjer.

Endelig tyder disse data på, at rapamycin eller dets derivater såsom everolimus kan repræsentere en levedygtig terapi for NF1. Dette proof of concept er blevet udført i tuberøs sklerose, hvor rapamycin var effektivt til at behandle angiomyolipomer11.

Håndteringen af ​​neurofibromatoser i Frankrig koordineres af Pr. Pierre WOLKENSTEIN gennem det franske nationale henvisningscenter for neurofibromatoser og et netværk, NF-France. Den kohorte, der følges op af centret og dets netværk, består af omkring 3000 patienter og blandt dem har mellem 80 og 100 livstruende interne plexiforme neurofibromer.

Derfor foreslår efterforskerne et forsøg for at evaluere effektiviteten af ​​everolimus i kirurgisk intraktable og livstruende interne neurofibromer i neurofibromatosis 1 baseret på data fra litteraturen og på vores kohorte.