Zastosowanie RAD001 jako monoterapii w leczeniu nerwiakowłókniakowatości 1 związanej z nerwiakowłókniakami splotowatymi wewnętrznymi (NFitor)

Nerwiakowłókniakowatość 1 (NF1) jest autosomalną dominującą chorobą dotykającą 1 na 3000 do 1 na 4000 osób. NF1 charakteryzuje się licznymi nerwiakowłókniakami skóry, nerwiakowłókniakami splotowatymi, złośliwymi guzami osłonek nerwów obwodowych (MPNST) i glejakami szlaku wzrokowego, a także plamami kawy z mlekiem i nieprawidłowościami układu kostnego, sercowo-naczyniowego i ośrodkowego układu nerwowego. Gen NF1 zlokalizowany jest na chromosomie 17q11.2, a jego białko, neurofibromina, działa jako supresor guza.

Ludzie z NF1 mają spadek oczekiwanej długości życia o 15 lat, przy czym MPNST jest główną przyczyną śmierci młodych dorosłych. Zidentyfikowano specyficzny fenotyp zagrożony śmiertelnością u pacjentów z podskórnymi nerwiakowłókniakami. Osoby z nerwiakowłókniakami podskórnymi są ponad 3 razy bardziej narażone na nerwiakowłókniaki splotowate wewnętrzne niż inne. Osoby z nerwiakowłókniakami splotowatymi wewnętrznymi są 18 razy bardziej narażone na rozwój MPNST niż pacjenci bez nerwiakowłókniaków splotowatych wewnętrznych. Oprócz MPNST nerwiakowłókniaki splotowate wewnętrzne mogą zagrażać życiu lub powodować znaczną chorobowość poprzez ucisk narządów, głównie kręgosłupa lub korzeni nerwowych.

Konwencjonalnym sposobem leczenia nerwiakowłókniaków splotowatych wewnętrznych jest operacja. Ta operacja może być możliwa w przypadku pojedynczego i ograniczonego guza. Z drugiej strony guzy te są często trudne do leczenia chirurgicznego ze względu na ich mnogość i cechy naciekania. W tym kontekście miałoby miejsce leczenie farmakologiczne zmniejszające rozmiary tych guzów, mające na celu zarówno zmniejszenie następstw ucisku, jak i długoterminowe zmniejszenie ryzyka transformacji nowotworowej.

NF1 jest konsekwencją mutacji powodujących utratę funkcji w genie supresorowym guza NF1. Białko kodowane przez NF1, neurofibromina, działa jako białko aktywujące Ras-GTPazę (RasGAP). W związku z tym uważa się, że deregulacja Ras przyczynia się do rozwoju NF1. Szlak mTOR jest ściśle regulowany przez neurofibrominę. mTOR jest konstytutywnie aktywowany zarówno w komórkach pierwotnych z niedoborem NF1, jak iw ludzkich nowotworach pod nieobecność czynników wzrostu. Ta nieprawidłowa aktywacja zależy od kinazy Ras i PI3, a pośredniczy w niej fosforylacja i inaktywacja tuberyny białkowej kodowanej przez TSC2 przez AKT. Co ważne, linie komórek nowotworowych pochodzące od pacjentów z NF1 i genetycznie zmodyfikowany system komórkowy, który wymaga niedoboru Nf1 do transformacji, są bardzo wrażliwe na inhibitor mTOR, rapamycynę. Ponadto aktywacja endogennego Ras prowadzi do konstytutywnej sygnalizacji mTOR w tym stanie chorobowym, aw normalnych komórkach Ras jest w różny sposób wymagany do sygnalizacji mTOR w odpowiedzi na różne czynniki wzrostu. Zatem supresor guza NF1 jest niezbędnym regulatorem TSC2 i mTOR. Ras odgrywa kluczową rolę w aktywacji mTOR zarówno w warunkach normalnych, jak i nowotworowych.

Inhibitor mTOR, rapamycyna, silnie hamuje wzrost agresywnych nowotworów złośliwych związanych z NF1 w genetycznie zmodyfikowanym mysim modelu. W tych nowotworach rapamycyna nie działa poprzez mechanizmy, które ogólnie przyjmuje się, że pośredniczą w supresji nowotworu, w tym hamowaniu HIF-1 alfa i pośredniej supresji AKT, ale hamuje cyklinę D1, która jest celem mTOR. Ssaczy cel inhibitora kompleksu rapamycyny 1 RAD001 (Everolimus) zmniejszył wzrost o 19% do 60% po 4 dniach leczenia w liniach komórkowych NF1 MPNST.

Wreszcie dane te sugerują, że rapamycyna lub jej pochodne, takie jak ewerolimus, mogą stanowić realną terapię dla NF1. Ta weryfikacja koncepcji została przeprowadzona w przypadku stwardnienia guzowatego, gdzie rapamycyna była skuteczna w leczeniu naczyniakomięśniakotłuszczaków11.

Leczenie nerwiakowłókniakowatości we Francji koordynuje Pr. Pierre'a WOLKENSTEINA za pośrednictwem francuskiego Krajowego Centrum Skierowania do Neurofibromatozy i sieci NF-France. Kohorta obserwowana przez ośrodek i jego sieć składa się z około 3000 pacjentów, wśród których od 80 do 100 ma zagrażające życiu nerwiakowłókniaki splotowate wewnętrzne.

Dlatego badacze proponują badanie mające na celu ocenę skuteczności ewerolimusu w trudnych do leczenia chirurgicznego i zagrażających życiu nerwiakowłókniakach wewnętrznych w nerwiakowłókniakowatości 1 na podstawie danych z piśmiennictwa i naszej kohorty.